TRANSFER FACTOR

Saat ini, kanker masih menduduki peringkat pertama sebagai penyebab kematian di seluruh dunia. Berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2008, kanker merupakan penyebab kematian no. 7 di Indonesia. Bagi masyarakat Indo nesia, hingga saat ini kanker masih menjadi momok menakutkan, banyak muncul persepsi yang salah tentang penyakit ini dan menjadi kendala utama me nanganinya.

Kanker merupakan penyakit yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali akibat kerusakan DNA, sehingga menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Mutasi-mutasi tersebut sering diakibatkan agen kimia maupun fisik yang disebut karsinogen. Kanker merupakan salah satu penyebab utama kematian di negara berkembang. Kebanyakan kanker dapat dirawat dan banyak disembuhkan, terutama bila perawatan dimulai sejak awal.

Saat ini ada banyak sekali jenis pengobatan kanker. Riset kanker merupakan usaha ilmiah yang banyak ditekuni untuk memahami proses penyakit dan menemukan terapi yang memungkinkan. Salah satu terapi yang digunakan dalam pengobatan kanker adalah imunoterapi. Immunoterapi yang disebut juga terapi biologis merupakan jenis pengobatan kanker yang relatif baru yang diperkirakan akan segera maju pesat dan menjadi andalan para dokter dalam upaya penyembuhan kanker secara total. Tidak beda dengan imunisasi pada umumnya, immunoterapi bertujuan untuk meningkatkan kekebalan tubuh guna melawan sel-sel kanker.

Salah satu imunomodulator yang telah teruji secara klinis adalah transfer factor. Transfer factor bekerja langsung memperkuat sistem imun, sekaligus mendidik, mengenali, menyimpan lebih dari 200.000 database jenis kuman, virus, jamur dan sel-sel kanker untuk sistem imun manusia, merangsang dan menyerang segala pengganggu seperti sel-sel yang terinfeksi penyakit dan sel-sel kanker di dalam tubuh. Transfer factor sudah dikenal sejak dulu dalam bentuk yang berbeda. Ketika pertama kali seseorang meminum Air Susu Ibu (ASI) yang awal, sejak saat itulah orang tersebut telah mengkonsumsi transfer factor. Secara alami seluruh pertahanan atas penyakit yang pernah diderita sang ibu diberikan kepada sang bayi lewat ASI. Sehingga terlihat sangat berbeda ketahanan tubuh bayi yang diberikan ASI awal dengan yang tidak.
Transfer Factor 
Transfer faktor merupakan molekul-molekul pembawa pesan imun yang ditemukan pada semua hewan tingkat tinggi. Merupakan molekul kecil dengan berat molekul 3,500-6,000 kDa, yang terdiri dari oligoribonukleotida yang terikat pada sebuah molekul peptida. Dulu, transfer factor berasal dari ekstrak dialisis sel darah putih, tetapi sekarang sudah dapat diekstrak dari kolostrum sapi. Transfer faktor dapat ditemukan pada manusia dan hewan seperti sapi. Molekul transfer factor sangat unik. Molekul ini berisi informasi yang dapat ditransfer dari satu sistem imun ke sistem imun yang lain. Transfer factor diproduksi oleh sel T-limfosit dan dapat mentransfer kemampuan untuk mengenali patogen pada sel-sel yang belum bersentuhan dengan patogen (fungsi memori). Transfer factor juga meningkatkan kemampuan sistem kekebalan untuk bereaksi (peningkatan reaktivitas atau fungsi inducer) terhadap patogen. Mungkin transfer factor menghasilkan trigger untuk pengenalan sel-T terhadap antigen.Di sisi lain, transfer factor mungkin bertindak sebagai produk gen yang membantu dalam pemaparan antigen kepada sel-T lain. Transfer faktor memainkan peran utama dalam perkembangan dari imunitas sel perantara terhadap patogen seperti virus dan bakteri intrasel.
Peranan Transfer Factor Pada Kanker 
Karena kanker dapat dikaitkan dengan keadaan kekurangan TH1, penggunaan transfer faktor dapat dipertimbangkan sebagai bagian dari terapi imun terhadap kanker. Faktor-faktor yang menurunkan imunitas sel perantara dan dominasi TH2 adalah usia, pengobatan kanker sitotoksik, stress pasca-operasi, penyakit metastasis, dan lain-lain. Cell-mediated imunitas (CMI) dapat menjadi prediktor morbiditas dan kematian di atas usia 60 . pasien dengan metastasis hati atau karsinoma usus besar, CMI adalah prediksi untuk bertahan hidup. Penurunan imunitas Cell-mediated, bersama dengan meningkatnya sirkulasi kompleks imun, menunjukkan prognosis tidak menguntungkan pada pasien kanker. Penelitian menunjukkan bahwa pasien yang memiliki beberapa kanker kulit telah merusak CMI. Dalam sebuah studi tentang kanker ginekologis pasien dibandingkan dengan kelompok kontrol, orang-orang dgn kemoterapi memiliki batas-batas penurunan kekebalan tubuh (yaitu, penurunan imunitas Cell-mediated), sedangkan kelompok yg mendapatkan immunotherapy (dalam kasus ini, thymopeptin) mempertahankan kekebalan sekeliling pada tingkat normal.

Pasien kanker yg kekurangan Immunologically rentan terhadap infeksi oleh patogen virus, seperti herpes zoster, dan cytomegalovirus (CMV). Infeksi terjadi sebagai akibat dari terapi sitotoksik dan kekurangan imunitas Cell-mediated. Keadaan TH1-dominan, ditandai dengan meningkatnya jumlah IL-2 dan IFN-gamma, merupakan immuno-stimulator dan membatasi pertumbuhan tumor. Sebaliknya, pola TH2-predominan, yang dicirikan oleh sitokin IL-4 dan IL-10, adalah menghambat imun dan merangsang pertumbuhan tumor. Perkembangan HIV untuk infeksi HHV8 dengan sarkoma Kaposi, ulseratif kolitis, perkembangan untuk menjadi kanker kolon, dan obesitas dengan meningkatnya insiden karsinoma, semuanya berhubungan dengan keadaan meningkatnya TH2 (dan menurunnya imunitas Cell-mediated). Studi menunjukkan bahwa pergeseran menjadi dominasi TH2 mendahului transformasi kanker. Sebagai pertumbuhan kanker, akan menjadi semakin hipoksia. Hal ini lebih lanjut menyebabkan penekanan imunitas Cell-mediated, memungkinkan penurunan pengawasan kekebalan tubuh. Studi menunjukkan bahwa respon imun TH2 dikaitkan dengan proangiogenesis, yang memfasilitasi pertumbuhan kanker.

Transfer factor telah diketahui meningkatkan imunitas selular pada pasien dengan cacat imun. Karena menambah TH1 atau imunitas Cell-mediated, transfer factor sangat membantu dalam situasi ini. Misalnya, dengan menyampaikan imunitas Cell-mediated melawan antigen spesifik pada kandung kemih dan jaringan prostat, transfer factor manjur dalam pengobatan kanker prostat pada tahap hormon-responsif D3 metastasis. Follow up menunjukkan peningkatan tingkat ketahanan hidup di 50 pasien, dan tidak ada perkembangan penyakit metastasis.
Kelemahan Transfer Factor 
Transfer factor yang berasal dari manusia aman digunakan hingga dua tahun. Namun sangat terbatas untuk mendapatkan transfer factor yang berasal dari manusia, sehingga transfer factor diisolasi dari kolostrum sapi. Namun, keamanan penggunaan transfer factor yang berasal dari sapi jangka waktunya lebih pendek, yaitu hingga tiga bulan. Transfer factor ini juga dapat menimbulkan demam pada beberapa orang. Penggunaan transfer factor secara injeksi juga dapat menimbulkan pembengkakan dan rasa nyeri saat pemberian.

Ada beberapa kekhawatiran tentang kemungkinan penemuan “ penyakit sapi gila” atau penyakit lain yang berasal dari penyakit. "Penyakit sapi gila" tidak ditularkan oleh transfer faktor, tetapi lebih baik untuk menghindari produk-produk hewani dari negara-negara di mana terdapat penyakit sapi gila.

Transfer factor tidak dapat diberikan pada wanita hamil atau menyusui

Kesimpulan

Transfer faktor merupakan penemuan yang paling menarik dalam imunologi baru-baru ini. Ditemukan pada abad ke-21, molekul kecil ini akan memegang kunci untuk kesehatan dan kesejahteraan. Transfer faktor membantu sistem imun memperluas gudang antibodi, yang membantu untuk mengembangkan memori kekebalan yang lebih baik untuk mengingat dan menghadapi infeksi yang akan datang.

Suplemen transfer faktor memiliki catatan keamanan yang sangat baik. Tidak ada efek samping yang serius yang terkait dengan suplemen transfer faktor telah dilaporkan, bahkan ketika diberikan dalam dosis tinggi baik secara lisan dan intravena selama jangka waktu yang lama. Suplemen faktor transfer aman untuk semua orang dari bayi hingga orang tua. 

METODA PEMBUATAN /PERAKITAN TABLET

Tablet dapat dibuat dengan berbagai cara tergantung dari sifat fisiko kimia dari bahan obat dalam bentuk tunggal atau kombinasinya cara tersebut adalah :

a. Cara kering         : 1.Cara cetak lansung

                                            2. Cara prekompresi/Slugging

b. Cara basah          :1. Cara granulasi basah

                                           2. Cara granulasi dasar               

 

CARA CETAK LANGSUNG.

Sebahagian besar tablet dibuat adalah dengan cara granulasi dari campuran serbuk (obat dan eksipien) sebelum pencetakan. Tujuan utama granulasi ialah untuk menghasilkan massa dalam bentuk granul yang dapat mengalir dengan baik (sehingga nantinya penyimpangan bobot tablet dihasikan tidak begitu besar) dan mudah dicetak (kompresibilitas yang baik).

Cetak langsung yaitu proses pembuatan tablet yang dilakukan dengan mencetak lansung bahan obat/aktif dengan atau tampa penambahan bahan pembantu.

Istilah cetak lansung dahulu digunakan untuk mencetak senyawa berbentuk kristal,biasanya garam-garam anorganil seperti garam halogen NaBr,NaCl dan KBr kedalam bentuk yang kompak. Hal ini dapat dilakukan karena garam halogen diatas hanya memiliki satu jenis ikatan sehingga pada pembentukan kisi-kisi kristalnya dapat berulang dengan teratur sehingga memiliki sifat mudah mengalir dan mudah dimampatkan.

Tidak semua (kebanyakan) bahan aktif/obat dapat dicetak lansung karena tidak memiliki sifat seperti diatas secara keseluruhannya Tersedianya bahan eksipien baru atau bentuk baru dari eksipien yang telah ada selama ini seperti Avicel, Starrch 1500, Emdex, Di Pac, Lactosa Spray-dried (sp) dan lai-lainnya sebagai bahan pengisi dan bahan pengikat maka beberapa bahan aktif dapat dicetak lansung. Penemuan penemuanu baru dari mesin cetak tablet maka memungkinkan proses pembuatan tablet lebih mudah yaitu dengan cara cetak lansung. Bahan pembantu yang di gunakan dipilih berdasarkan sifat alirnya. Kemampuan untuk pemampatan/kompresibilitas, stabil secara fisiko kimia, dapat tersatukan dengan bahan aktif dan bahan pembantu lainnya dan bobot jenisnya tidak terlalu jauh berbeda. Perbedaan bobot jenis yang besar akan mempersulit untuk menghasilkan campuran bubuk yang homogen. Keberhasilan formulasi untuk tablet yang akan dibuat secara cetak lansung, sangat tergantung kepada sifat bahan pembantu yang digunakan terutama bahan pengisi dan pengikat. Tampa memiliki sifat alir dan kompresibilitas yang baik sulit sekali untuk menghasikan tablet cetak lansung dalam skala industri (masal).

Sebahagian sifat tersebut dibutuhkan oleh eksipien untuk tablet pada umumnya, tampa memperhatkan cara pembuatan/perakitan tablet.

Menurut Kanig ada 14 macam sifat untuk eksipien yang akan digunakan untuk pembuatan tablet secara cetak lansung yaitu :

1.   Eksipien harus mempunyai sifat alir yang baik.

2.   Sangat mudah dicetak/kompresibilitas yang baik

3.   Secara fisiologis inert

4.   Tersatukan dengan semua jenis bahan obat/aktif.

5.   Tidak memperlihatkan perubahan sifat fisik dan kimia pada penyimpanan dan stabil terhadap pengaruh udara, kelembaban dan panas.

6.   Mempunyai kemampuan yang tinggi sebagai eksipien  tablet (dilution). Kemampuan tersebut dinyatakan dalam bentuk perbandingan optimum antara obat dengan eksipien.

7.   Tidak berwarna dan berbau.

8.   Dapat menerima zat warna secara merata.

9.   Harga relatif tidak mahal.

10.   Menunjukkan rasa yang menyenangkan di mulut apabila digunakan untuk tablet hisap

11.   Tidak mempengaruhi ketersediaan biologis obat

12.    Distribusi ukuran partikel eksipien ekivalen dengan kebanyakan ukuran partikel bahan obat

13.   Dapat dilakukan pencetakan ulang tablet tampa kehilangan sifat alir dan mudak dicetak

14.   Harus menunjukkan profil yang baik hubungan antara tekanan  saat pencetakan dengan kekerasan tablet yang dihasilkan

Keuntungan tablet cetak lansung.

a.Pertimbangan ekonomis, cara ini dapat dilakukan dengan lebih cepat, tidak membutuhkan energi panas tambahan seperti pada proses granulasi basah pada pengeringan granul, hanya membutuhkan peralatan yang sedikit jumlahnya (alat pencampur mixer dan mesin cetak tablet). Berarti mengguakan peralatan, ruang kerja dan tenaga kerja lebih ekonomis.

b.Pengaruh panas dan air (lembab) terhadap kestabilan bahan obat tidak terjadi, kemungkinan terjadinya hal oksidasi dan hidrolisis yang merugikan tetap ada. Dibandingkan dengan cara granulasi basah, cara cetaklansung tidak menimbulkan masalah klasik pada proses granulasi , seperti penyiapan dan penyimpanan larutan pengikat yang dapat mempengaruhi kwalitas granul, di samping waktu untuk proses granulasi yang secara keseluruhan dapat mempengaruhi sifat tablet.

Proses pengeringan juga merupakan proses kritis pada granulasi basah, karena pada proses pengeringanakan terjadi migrasi zat warna  dan bahan aktif kepermukaan granul yang sedang dikeringkan.

c.Salah satu keuntungan hasil proses cetak lansung ialah waktu hancur tablet. Partikel bahan aktif dibebaskan dari massa tablet dalam bentuk partikel bebas yang segera larut. Faktor lain yang sangat berpengaruh pada proses hancurnya tablet pada cetak lansung ialah jumlah dan jenis penghancur yang digunakan dan keseragaman distribusi penghancur dalam massa tablet.

Proses metoda cetak lansung pada prakteknya belum dimaafaatkan seluas seperti  cara granulasi basah karena menyangkut masalah teknologi dan biaya (kecepatan produksi). Secara teknologi  dibatasi     terutama masalah sifat aliran serbuk dan ikatan dari partikel untuk membentuk massa yang kompak dan kuat, bahan pembantu khusus untuk cetak lansung yang digunakan harganya lebih mahal  Bahan aktif dapat dibagi dalam 2 kategori,dosis kecil dan dosis besar. Untuk tablet yang mengandung dosis kecil (<50 mg), pemilihan eksipien yang tepat dan peralatan tablet merupakan kunci keberhasilan tablet cetak lansung. Masalah yang akan dihadapi bagaimana mendapatkan  homogenitas pada wakktu pencampuran dan kemungkinan tak homogen pada saat pengempaan(terjadi pemisahan karena vibrasi mesin). Obat dengan dosis yang besar, volume bulk besar, kompresiblitas  jelek dan sifat alir jelek tidak dapat dicetak lansung,  seperti  antacid (Al dan MgOH), parasetamol

Bahan obat dengan ukuran mikron walaupun dapat mempercepat disolusi dan ketersediaan biologis, tetapi serbuk sendiri dapat menyebabkan gesekan antar partikel bertambah besar dan mengakibatkan menurunkan sifat alir dan daya kompresi sebuk.   Jika tablet cetak lansung mengandung bahan obat/aktif lebih kecil dari 10%, kwalitas tablet dipengaruhi ditentukan oleh sifat eksipien. Sebaliknya bila konsentrasi lebih besar dari 10%, sifat keseluruhan campuran akan dipengaruhi oleh sifat bahan aktif dan sifat eksipien. Oleh sebab itu perlu diketahui dengan baik dengan pasti campuran serbuk menurut komposisi masing masing dalam formula tablet yang dirancang apakah dapat dicampur dengan baik. Karena campuran massa tidak mengandung air, maka kemungkinan proses percampuran akan terbentuk muatan elektrostatik yang dapat menyebabkan serbuk tidak dapat bercampur secara sempurna/homogen. Disamping itu adanya perbedaan bobot jenis yang menyolok antara bahan aktif dengan eksipien juga menyebabkan terjadinya segresi/pemisahan massa siap cetak diwadah (hoper) penampung sebelum dicetak akibat getaran mesin tablet selama  pencetakan.   

GRANULASI KERING (PREKOMPRESI ATAU SLUGGING)

Granulasi kering adalah proses pembuatan granul tampa sama sekali melibatkan pelarut baik air atau pelarut organic, dimana campuran serbuk dicetak menjadi tablet besar  dan keras (slug = mirip batu bata), kemudian slug diayak menjadi granul yang diinginkan. Proses pencetakan slug  dapat diulang beberapa kali sampai didapatkan granul yang baik kemudian dicetak menjadi tablet yang direncanakan. Hal ini dilakukan bilamana bahan obat dalam jumlah (dosis per tablet cukup besar) tidak memiliki sifat alir yang baik.

Pencetakan slug memerlukan tekanan yang besar untuk mengompakan ikatan antar partikel dan mendapatkan granul yang kohesifitasnya besar, sedangkan variasi bobot yang terjadi antar slug bukanlah masalah yang penting.

Untuk menghasilkan/mendapatkan slug yang keras digunakan alat kompaktor khusus seperti Chilsonator yang dilengkapi hopper yang dilengkapi alat pengaduk untuk membantu homogenitas campuran serbuk massa tablet.Bahan penghancur dapat ditambahkan semuanya bersamam sama dengan bahan pembantu lain sebelum prekompresi atau hanya sebahagian, sedangkan sebahagian lagi ditambahkan pada saai pencetakan tablet (rekompresi). Hal yang sama dapat dilakukan untuk bahan lubrikan.   

Penyusunan formula untuk tablet yang dibuat dengan cara prekompresi ini perlu dipertimbangkan bahan=bahan pembantu yang dipilih haruslah dapat menghasilkan slug yang keras. Kegagalan akan terjadi pada waktu membuat granul dari slug, akan terbentuk serbuk, bukan granul. Tablet hasil prekomprresi lebih rapuh dibandingkan tablet yang didapatkan dari proses granulasi basah, tetapi cara ini memiliki beberapa keuntungan antara lain :

1. Peralatan dan ruang yang digunakan lebih sedikit waktu      

prosesing lebih singkat dibanding cara granulasi basah.

2. Bahan aktif yang sensitive terhadap panas dapat dilakukan dengan cara ini karena tidak ada proses pengeringan.

3. Waktu hancur tablet umumnya lebih cepat karena daya hancur dari amylum tidak dikurangi oleh bahan pengikat yang ada pada granulasi basah.

4. Prosas ini dapat digunakan untuk menghasilkan tablet

 buih, dimana senyawa asam dan basa dapat bereaksi dengan sempurna bila dimasukkan kedalam air.

GRANULASI BASAH.

Merupakan cara yang paling umum dan banyak dilakukan karena hampir semua jenis bahan obat/aktif dapat diproses secara granulasi basah, karena kebanyakan bahan aktif tidak memiliki sifat alir dan kompresibilitas yang baik.                

Cara granulasi basah merupakan proses memiliki beberapa keunggulaan jika dibandingkan dari proses yang lain                  

1.Kohesifitas dan kompesibilitas dari campuran serbuk       dapat ditingkatkan/diperbaiki dengan menambahkan bahan pengikat yang akan menyelubungi (coating) setiap partikel sehingga akan merekat satu sama lain mem/’;

bentuk agglomeat atau Selama proses pengempaan,  granul akan mengalami patah dengan permukaan yang licin dan memperbaiki kompresibilitas. Dibutuhkan daya kompresi yang rendah untuk mencetak tablet.

2. Bahan obat dengan dosis tinggi dan memiliki sifat alir kurang baik dipersiapkan dengan granulasi basah untuk memdaatkan sifat alir yang baik  dan  daya kohesi untuk pengompakan. Jumlah bahan pengikat yang dibutuhkan untuk memperbaiki sifat alir dan kompresibilitas lebih sedikit dibandingkan jumah bahan pengikat kering yang dibutuhkan dari pada cara cetek lansung.

3.  Bahan obat dalam dosis kecil dan zat warna terdistribusi dengan baik dan homogen apabila didalam larutan pengikat.  Pada cetak lansung homogenitas dan dan distribusi zat warna  merupakan masalah yang sulit diatasi.

4.Granulaasi basah mencegah terjadinya proses segresi komponen dari campuan serbuk yang homogen seama proses, karena komponen dari setiap granul tetap setelah penambahan pengikat.

5. Kecepatan disolusi bahan obat yang hydrophobic dapat diperbaiki dengan memilih bahan pengikat dan pelarut yangtepatpada granulasi basah.   

Disebut granulasi basah karena didalam proses pembuatan granulnya mempergunakan larutan bahan pengikat, dimana campuran serbuk ditambah dengan larutan bahan pengikat atau dalam bentuk musilago sampai terbentuk masa yang konsistensinya dapat dikepal, bila ditekan akan pecah menjadi butiran butiran kasar.

Granulasi adalah proses pembesaran ukuran partikel individual atau campuran serbuk untuk menghasilkan campuran obat dan eksipien dalam bentuk agglomerat/granul yanglebih besar dan lebih kuat dari ukuran awal, sedangkan partikel awal masih dapat diidentifikasi. Granul yang dihasilkan dapat mengalir dengan baik dan mudah dicetak, baik dengan cara granulasi basah maupun cara granulasi kering.

Tujuan pembuatan granul adalah:

1.   Untuk meningkatkan bobot jenis bulk secara keseluruhan.

2.   Untuk mendapatkan campuran yang mempunyai sifat alir yang baik (free flowing)

3.   Mengurangi debu dari serbuk halus yang digunakan

Mencegah terjadinya segresi /pemisahan akibat perbedaan bobot jenis, kemampuan dikempa 

5.   Untuk meningkatkan dan mengontrol kecepatan disolusi (wettability).

Teori pembentukan granul

Proses yang terjadi dalam granulasi basah lebih komplek jika dibandingkan dengan proses granulasi lainnya (kering)  yang melibatkan sejumlah proses seperti :

• pencampuran kering
• penambahan cairan pengikat.
• peremasan (knealding mixing).
• pengayakan kasar (granulasi basah)
• pengeringan.
• pengayakan halus ( granulasi kering)
• pencampuran granul kering dengan eksipien

 

Pada proses penambahan pengikat dan peremasan terjadi mekanisme : 

• agglomerasi
• pemecahan agglomerasi
• agglomerasi kembali
• pembentukan massa lembab/pasta

Agglomerasi, penambahan larutan pengikat akan berkontak dan merekat partikel serbuk yang mobil membentuk lapisan penyalut/koting disekeliling partikel. Partikel serbuk yang terbasahi oleh pelarut bermigrasi melalui daya kapiler (tahap pendular atau funicular) menjadi ronga antar partikel dan membentuk agglomerat serbuk-cair yang besar diperkirakan tegangan permukaan  cukup rendah sehingga memungkinkan terjadi pembasahan, oleh lautan pengikat selanjutnya. Melekatnya partikel serbuk ke partikel lain akan membentuk suatu agglomerat (tahap tetes) yang besar.

Pemecahan agglomerat, agglomerat yang besar dengan adanya tegangan pencampuran mulai memecah agglomerat. Pada tahap ini, cairan dibawa melalui campuran melewati agglomerat yang lebih kecil  yang terus mengurangi ukuran, seperti cairan yang terdistribusi melewati permukaan serbuk. Agglomerat yang tidak keras dan massa yang basah dapat diperkecil dengan mudah menjadi serbuk jika diremas dengan tangan.

Agglomerasi kembali, larutan pengikat terdistribusi sempurna dalam campuran serbuk,menjadi massa yang basah seperti lumpur yang kental.

Pembentukan massa lembab/pasta, pada penambahan larutan pengikat selanjutnya setelah tercapai titik akhir granulasi tercapai (tetes) akan terjadi kelebihan bahan pengikat disamping menyulitkan proses pengeringan granul juga menyebabkan granul lebih keras dan sulit untuk diayak kering dan pengompakan massa menjadi tablet.

Mekanisme terbentuknya ikatan.

Massa campuran serbuk bersifat heterogen dengan berbagai sifat fisik yang berbeda. Partikel serbuk harus saling berikatan/melekat bersama membantuk granul yang cukup kuat, untuk mencegah granul menjadi serbuk kembali. Kekuatan ini tergantung dari ukuran partikel, struktur granul, kelembaban dan tegangan permukaan cairan/larutan pengikat.

1.Jembatan padat, mekanisme ini terjadi pada granulasi basah dimana larutan pengikat akan membentuk lapisan tipis film yang teradsorbsi pada partikel setelah proses pengeringan sehinga mengurangi jarak antar partikel dan  meningkatkan daerah kontak partikel. Hal ini terjadi bila digunakan, Gelatin, NaCMC, PVP sebagai bahan pengikat                    Terjadinya kristalisasi dari bahan-bahan yang terlarut dalam larutan pengikat, membentuk jembatan padat pada titik kontak setelah pengeringan.

Kekuatan jembatan kristal ini tergantung pada kecepatan kristalisasi dan jumlah material yang terdeposit. Bila kecepatan pengeringan granul dilakukan perlahan-lahanmaka akan terbentuk kristal yang besar dan akan berpengaruh pada kecepatan disolusi obat.

Kristalisasi dapat terjadi bila rongga antar partikel diisi oleh larutan pengikat yang mengandung bahan terlarut didalamnya sehingga akan mengkristal lebih awal pada permukaan granul dan membentuk lapisan kerak. Lapisan ini akan mempengaruhi kecepatan pengeringan granul dan kekuatan granul (kohesivitasnya).                        

2. Jembatan cairan, pada proses pengeringan, partikel-partikel yang tersuspensi akan terkumpul pada titik kontak partikel dan terikat dengan daya kapilaritas. Setelah pengeringan partikel terikat oleh gaya molecular yang kekuatannya dapat meningkat dengan adanya adsorbsi permukaan dan daya elektrostatik.

Jembatan cairan melalui titik kontak partikel merupakan mekanisme yang penting pada granulasi basah untuk terjadinya jembatan padat pada pengerasan bahan pengikat.

3. Daya tarik antara partikel padat dimana daya molecular merupakan mekanisme penting pada granulasi kering. Daya tarik elektrostatik hanya sedikit berpengaruh pada granul tetapi mempunyai peranan penting pada permulaan pembentukan granul.

Mekanisme terbentuknya granul, terjadi dalam 4 tahap

1.   Tahap pendular, dimana rongga udara yang terdapat pada antar partikel hanya diisi sebahagian oleh larutan bahan pengikat yang membentuk jembatan cairan antar cairan- udara dan tekanan hidrostatik pada jembatan tsb.

2.   Tahap kapiler, ruang antar partikel diisi secara sempurna oleh larutan bahan pengikat dan massa akan terikat karena kapilaritas pada antar permukaan cairan udara-udara dan permukaa granul.

3.   Diantara bentuk-bentuk pendular dan kapiler ini terdapat bentuk peralihan yaitu bentuk funicular.

4.   Tahap tetes, bila partikel-partikel ditutupi oleh larutan pengikat, partikel akan diikat oleh tegangan permukaan tetesan, Bentuk tetesan ini terjadi pada granulasi dengan cara “spray drying”.

Mekanisme tumbuhnya granul, mekasnisme pertumbuhan partikel dalam granulasi terdiri dari :

1.               Tahap nukleisasi,pertumbuhan diawali dengan terjadinya kontak partikel satu dengan lainya yang dibasahi oleh larutan pengikat dan melekat ke jembatan cair (tahap pendular) akan membentuk granul-granul kecil. Penambahan larutan selanjutnya dan akibat oleh gesekan sesama granul sendiri akan terjadi konsolidasi granul terjadi bentuk kapiler dan terbentuk inti.

2.               Tahap transisi, partikel tunggal akan bergabung dengan inti oleh jembatan pendular atau kombinasi dari dua atau lebih inti membentuk inti (granul) yang lebih besar.

3.               Tahap pertumbuhan bola, pertumbuhan granul lebih lanjut akan menghasilkan granul yang sferis yang besar terbentuk oleh bergabungnya koalesen dua atau lebih granul kecil.Pertumbuhan yang diharapkan adalah tahap nukleinisasi dan tahap transisi karena pada tahap pertumbuhan bola akan menghasilkan aggregat yang sangat besar

Tahapan proses pembuatan tablet secara granulasi basah

A.       PENGHALUSAN,

Beberapa bahan aktif maupun eksipien mempunyai ukuran partikel tertentu, adakalanya perlu dilakukan penghalusan atau reduksi ukuran dengan tujuan :

a.Menjamin tercampurnya bahan aktif dengan eksipien secara homogen karena ukuran partikel sama sehingga  memperbesar jumlah partikel per satuaan dosis dari bahan aktif.

b. Untuk bahan aktif yang sukar larut, penghalusan ini dapat memperbesar luas permukaan partikel yang berhungan/kontak dengan cairan, sehingga dapat memperbesar kecepatan melarutnya obat pada proses disolusi dan absorpsi 

c. Memperbaiki sifat alir serbuk atau granul karena sebahagian besar memiliki besaran ukuran partikel yang sama

d. Beberapa bentuk kristal tidak dapat membentuk massa yang kompak walaupun dikempa tampa terjadinya caping, untuk mengatasinya struktur kristal dirusak terlebih dahulu menjadi partikel halus.

Mekanisme penghalusan/reduksi

penghalusan merupakan proses mekanik dimulai dengan membuka celah/retakan  yang terdapat pada partikel/kristal. Partikel yang besar dengan celah yang lebih banyak akan pecah lebih cepat dibandingkan partikel kecil dengan celah yang sedikit.

Untuk mendapatkan hasil yang halus (ukuran diameternya) memerlukan banyak energi, karena disamping bertambahnya permukaan baru juga lebih banyak lagi energi yang diperlukan untuk membuka celah pada partikel. Untuk setiap partikel mempunyai energi minimum untuk memecahnya dan kondisinya acak. Banyak partikel tidak mendapatkan tekanan/pukulan yang cukup kuat untuk memecahnya sehinnga membutuhkan pukulan yang lebih kuat. Jika pukulan yang diberikan tidak ckup kuat melewati batas elestisitasnya, maka partikel hanya akan berubah bentuk atau tertekan tidak pecah, jika tekanan dihilangkan partikel akan kembali pada kondisi semula dan energi yang diberikan akan berubah jadi panas. Jika pukulan yang diberikan melewati batas elastis partikel akan pecah.

Suatu celah dalam partikel atau kristal merupakan suatu kelemahan dalam struktur yang dapat berkembang menjadi retakan di bawah suatu tekanan.

Setiap gaya pukulan atau penggerusan menghasilkan celah kecil pada partikel, kerja gaya dalam pengerusan sebanding dengan panjang celah baru yang dihasilkan.

Penghalusan merupakan proses yang kurang efisien karena hanya sebahagian energinya dimafaatkan untuk

penghalusan (0,05 – 2%) sedangkan sebahagian besar (10 – 50%) berubah jadi panas untuk :

- Perubahan bentuk/deformasi plastis dari partikel yang tidak pecah.

-  Gesekan antara sesama partikel dan dengan dinding dari alat.

-  Gesekan antara bagian alat sendiri.

Sebelum melekukan proses penghalusan perlu terlebih dahulu mengetahui sifat-sifat dari bahan aktif  yang akan dihaluskan  karena :

- Kemungkinan terjadi perubahan bentuk polimorfisa dari bahan yang aktif menjadi kurang aktif atau total tidak aktif sama sekali atau menjadi tidak stabil.

- Terjadi peruraian/degradasi dari bahan aktif sebagai akibat timbulnya panas pada proses penghalusan, terjadi oksidasi atau adsorbsi lembab karena luas permukaan bertambah.

-  Suatu penurunan/pengurangan bulk density dari bahan aktif atau eksipien, dapat menimbulkan masalah perubahan sifat alir dan dapat terjadi segresi pada campuran serbuk.

-  Berkurangnya ukuran partikel bahan baku, akan menimbulkan muatan statik yang akan mengakibatkan terbentuknya agglomerat dari partikel halus, luas permukaan efektif berkurang, sehingga luas permukaan padat-cair berkurang 

B.        PENCAMPURAN

merupakan salah satu langkah penting pada  prosen pembuatan tablet. Pada proses pencampuran akan cenderung terjadi pristiwa segresi (pemisahan),demixing (tak tercampur) dan mixing, ketiga proses ini akan terjadi secara simultan.

Perbedaan sifat partikel dari komponen yang dicampur dapat menyebabkan terjadinya peristiwa segresi, perbedaan ini meliputi perbedaan ukuran partikel, bentuk, bobot jenis, tektur permukaan dan keelstisan (resilience) Dari hasil penelitian yang berperan utama pada segresi adalah perbedaan ukuran partkel. 

Cara-cara mencegah/menghindari terjadinya segresi :

a.Mengusahakan semua komponen yang dicampur mempunyai ukuran partikel yang sama (diameter)

b.Menggunakan bahan yang halus micron (MCC dan Sta-Rx 1500) dapat mengisi rongga antar partikel kasar (Emdex)  untuk mencegah aliran bebas, umumnya partikal dengan ukuran kuranng dari 40 mikron, segresi dapat diabaikan.

c.Dengan penambahan sejumlah kecil cairan pada sistim sehingga akan membuat partikel lebih kohesif dan akan memperkecil kemungkinan terjadinya segresi. 

d.Selama proses pencampuran dihindarkan terjadinya permukaan alat yang miring.

C.        PEMBUATAN LARUTAN PENGIKAT.

Larutan pengikat dibuat sebelumnya dalam keadaan siap untuk membasahi campuran serbuk komponen tablet.

Larutan pengikat dapat dari senyawa karbohidrat atau senyawa polimer. Senyawa karbohidrat dapat berasal dari alam seperti amylum, gom arab, tragacant sedangkan yang berupa pulimer sintetis seperti polyvinyl   pirolidon (PVP), Methocel (methyl cellullosa).

Kedua tipe bahan pengikat ini dapat ditambahkan dalam bentuk larutan kedalam campuran serbuk komponen tablet atau dalam bentuk kering kemudian diaktifkan dengan pelarut seperti air, alcohol,isopropanol.

Pada penambahan pengikat dalam bentuk larutan ,jumlah bahan pengikat lebih kecil/sedikit dibandingkan dengan penam bahan pengikat dalam bentuk kering untuk mendapatkan kekerasan yang sama. Dalam hal yang sama tidak mungkin untuk mendapatkan  granul yang cukup keras dengan cara kering.

Larutan pengikat adakalanya berupa kombinasi 2 atau lebih bahan pengikat dengan tujuan untuk memperbaiki kelemahan masing-masing bahan pengikat seperti :

Campuran Gelatin dengan Gom.

Pasta pati dengan sirup sukrosa.

Pati dengan sirup sukrosa dan sorbitol

Pati dengan sorbitol.

D.       PEMBUATAN MASA BASAH GRANUL

Kedalam campuran komponen serbuk dibasahi dengan larutan pengikat yang sesuai sampai didapatkan distribusi bahan pengikat yang homogen. Penambahan larutan pengikat sedikit demi sedikit  sampai larutan pengikat terdistribusi dengan merata, membentuk adonan yang konsistesinya seperti diinginkan. Untuk bahan pengikat yang ditambahkan dalam bentuk kering, setelah bahan pengikat dicampur homogen, ditambahkan pelarut yang sesuai. Untuk pelarut dapat  alkohol atau pelarut organik lainnya,pengeringan granul dilakukan dengan udara mengalir. Pengerjaan diatas dilakukan pada skala lab (R&D).

Pembuatan granul basah

Massa basah diayak dengan oscilatine granulator untuk mendapatkan granul dengan ukuran yang sama disamping untuk membentuk massa granul yang lebih kompak. Ukuran ayakan tergantung pada bobottablet yang akan dicetak, granul yang terbentuk  bulat panjang/silindris dan ditampung dalam nampan dilapisi kertas perkamen.

Ukuran ayakan untuk granul kasar yang basah ini 6 - 12 mesh.

PENGERINGAN GRANUL

Granul basah dikeringkan pada suhu 50 – 60 ⁰ C di dalam lemari pengering,selama pengeringan  dan lamanya waktu pengeringan dikontrol karena kedua factor ini dapat berpengaruh terhadap kandungan air dalam granul kering.

Kandungan air sisa dalam granul untuk setiap bahan aktif tidak sama, air sisa ini berguna untuk mengaktifkan kembali sifat/fungsi bahan pengikat disamping untuk mencegah timbulnya muatan elektrostatik sewaktu pencetakan. Alat pengering yang biasa digunakan adalah lemari pengering yang dilengkapi dengan lampu infra merah, fluidised bed dryer atau alat pengering vacuum. Pemilihan alat pengering tergantung atas kemampuan alat tersebut untuk memberikan kandungan air yang dapat diperjaya. 

PENGAYAKAN MASA KERING

Granul yang telah kering diayak kembali dengan ayakan yang sama seperti pengayakan massa basah hanyaberbeda pada ukuran mesh ayakan yang digunakan. Untuk pengayakan massa kering digunakan ayakan dengan mesh lebih besar dari pada mesh sewaktu pengayakan basah 14 – 20 mesh tergantung pada tablet yang akan dicetak.

Lubrikasi.

Granul kering yang telah melewati tahap pengayakan kembali dicampur dengan fasa luar. Bahan pelincir ini berbentuk halus yang fungsinya membantu memperbaiki aliran massa cetak.

Mekanisme lubrikasi dapat berlansung sebagai berikut:

-        Permukaan granul yang kasar/berlekuk-lekuk dapat ditutupi dan diisi oleh pelincir sehingga menjadi lebih licin sehingga granul tersebut lebih mudah mengalir.

-        Permukaan granul akan memgadsorbsi partikel pelincir dan membentuk suatu lapisan tipis yang dapat mencegah timbulnya daya kohesi antar granul.

PENCETAKAN.

Sekarang ini banyak dijumpai mesin mesin cetak tablet dengan model yang beraneka ragam mulai dari mesin cetak yang mempergunakan tangan sampai mesin cetak otomatis untuk mencetak tablet bersalut ganda ataupun berlapis ganda, dengan segala jenis bentuk punch dan dienya. 

FORMULASI TABLET

STUDI PREFORMULASI :

Merupakan langkah awal pengembangan bentuk suatu sediaan dari suatu bahan obat secara rasional dengan memanfaatkan data-data fisikokimia, fisikomekanik dan biofarmakokinetik dari obat sendiri maupun kombinasinya dengan bahan pembantu, data-data ini dapat digunakan untuk mendisain suatu sediaan yang stabil, manjur, ketersediaan hayati terpenuhi, tidak toksik dan dapat diproduksi secara masal.

Tahap awal yang perlu dilakukan adalah mengumpulkan informasi tentang sifat fisikokimia dan fisiko mekanik obat yang akan diproduksi meliputi :

A.Struktur kimia untuk

Menentukan metoda analisis yang tepat baik obat sendirim aupun hasil urainya di dalam sediaan farmasi (TLC, HPLC, UV Spekrskopi). Memodifikasi obat yang sudah ada atau biosintesa atau semisintesa tujuaan : mengurangi toksisitas,  efek samping, memperbesar kelarutan, untuk memperbaiki efek dan absorsi rasa, perubahan ini  dapat dilakukan dengan membentuk senyawa komplek, senyawa garamnya, memasukkan gugus tertentu dsb.

Prednison (dosis 5 mg) dengan subsitusi gugus methyl dan F, akan mempertinggi kelarutan dalaam lemak dan aktivitasnya menjadi Dexamethason (dosis 0,75 mg)

Biosintesa   penisilin derivate, menjadi penisilin tahan asam Phenethicillin kalium. Penisillin tahan enzyme penisllinase Methisillin Na, Oxacillin, Dicloxacillin Hetacillin (prodrug ampicillin) merupakan hasil kondensasi Ampicillin dan acetone, dalam saluran cerna akan terhidrolisis menjadi Ampicillin yag aktif. Larutan hetacilli lebih stabil dari pada Ampicillin Asam salisilat, digunakan sebagai obat luar (keratolitik) dengan memasukkan gugus asetat --> Asetosal (obat   dalam)

    

B.Kelarutan

Intrinsic solubility (Co) dan dissociation constant (pKa) adalah data yang perlu diketahui menyangkut ketersediaan hayati dari obat.

Senyawa obat 75% bersifat basa lemah, 20% asam lemah dan 5% non-ionik yang sukar larut dalam air, didalam lambung yang asam, akan terurai dalam bentuk ion dan tidak dapat diabsorbsi. Kelarutan merupakan parameter yang penting dalam biofarmasi, karena itu penentuan kelarutan sangat penting ditentukan pada  berbagai pH( 1-8 ) dari segmen saluran cerna tempat terjadinya absorbsi obat.  Jika kelarutan dipertimbangkan terlalu rendah atau kecil, usaha untuk mengubah dapat dilakukan dengan :

a. produk (obat) kelarutannya rendah,  pilih bentuk garamnya.

                           Luminal ---> Na Luminal 

Obat dengan kelarutan yang jelek (>1 mg/ml = 1%) dalam medium asam mungkin menunjukkan ketersediaan biologis yang jelek (laju penentu) dan tidak menentu, tergantung pada proses absorbsi dan disolusinya.

Kelarutan yang kurang baik dalam air, mungkin saja hal yang diinginkan untuk efek perlambatan absorbsi setelah pemberian dosis awal  pada sediaan lepas diperlambat.

b.Efek ion sejenis (common ion efek), lambung mengandung ion Cl akan terjadi peningkatan ion Cl yang tinggi,kebanyakan obat dalam bentuk garam HCl, akan terjadi pengaruh ion sejenis dan akan mengurangi kelarutan obat, untuk menghindari hal ini :

- pilih obat dalam bentuk garam lain selain HCl.

- obat sifat polimorfisa pilih bentuk metastabil

- solubilisasi

- mepercepat kelarutan obat pilih dispersi padat

- Kompleksasi ( Vit B.2  + xanthim)

c Esterifikasi dapat memperkecil kelarutan dan mencegah terurainya obat dalam suasana asam lambung, perlu dibuat bentuk “pro drug”, dimana pada pH yang lebih besar bentuk ester akan larut dan diserap dalam bentuk molekul seperti Erytromisin base dengan asam lemak stearat, sucsinat atau estolat  --->  Erytromisin estolat.  

Menghambat atau memperpanjang kerja beberapa obat seperti esterifikasi hormon steroid, seperti dinatriun fosfat dari prednisolon. 

d. Menutupi rasa yang tidak enak seperti klorampenikol base dirobah dalam bentuk ester palmitat yang tidak berasa pahit. Di usus halus bentuk ester ini akan dihidrolisa menjadi bentuk base kembali, bentul ester palmitat lebih cepat dihidrolisa dibandingkan bentuk esrter stearat. 

e   Perubahan sifat fisik zat aktif

Obat dapat berbentuk kristal atau amorf (polimorfisa) Bentuk amorf /metastabil adalah bentuk tak beraturan. cendrung berubah ke bentuk stabil/kristal)  Kristal bentuk stabil memiliki ukuran kisi tiga dimensi yang teratur  dan berulang, dimaana energi pembentukan kisi lebih tinggi dari bentuk tak teratur (amorf), akibatnya kelarutan lebih rendah dari bentuk amorf Didalam sediaan mengalami proses penghalusan, proses ini dapat merobah tata susunan kristalnya (kisi patah) menjadi bentuk amorf. Kedua bentuk ini mempunai sifat fisiknya berbeda terutama kelarutan karena energi yang diperlukan untuk membentuk kisi lebih besar dari bentuk amorf. Pengaruh bentuk terlihat pada Novobiosin amorf, kelarutannya 10 x lebih besar dari bentuk kristal.

Novobiosin dalam larutan suspensi digumakan bentuk amorf, secara perlahan akan berubah ke bentuk kristal membentuk endapan (caking), untuk mengatasi permasalahan ini digunakan Novobiosin bentuk senyawa garamnya Na Novobiosin amorf dan bersama  dengan penggunaan senyawa pembentuk makro molekul seperti metil selulosa, polivinil pirolidon atau Na alginat. Kloramphenikol palmitat bentuk amorf yang kelarutannya terbaik.

Polimorfisa ialah keadaan dimana suatu zat padat dapat berubah menjadi bermacam bentuk, perubahan ini dapat tejadi oleh karena perubahan tekanaan (kompresi), suhu, pelarut, pengadukan, pendinginaan. Perubahan sifat kimia –fisik polimorfisa dapat terlihat pada perbedaan diagam sinar X, imfra merah, titik lebur dan kelarutan.

Adanya bentuk polimorf merupakan problema dalaam formulasi dan fabrikasi karena perubahan ini berakibat kerusakan atau tidak efektifnya sediaan

Untuk keadaan tertentu campuran bentuk kristal dan amorf memang dikehendaki untuk terjadinya kerja depot (obat dengan lepas lambat) seperti Insulin USP, terdiri dari 70% bentuk kristak dan 30% bentuk amorf Zink-insulin.     

f    Bentuk senyawa solvat dan hidrat

Pada proses kristalisasi, molekul pelarut baik air atau pelarut organik lain dapat terikat erat dengan senyawa obat (adisi antara obat dan pelarut).

Bentuk anhydrat kelarutannya lebih besar dari bentuk hydrat (pelarutnya air). Ampicillin an-hydrat terabsorbsi lebih baik dari bentuk hidrat, Fluorocortison asetat mempunyai kelarutan lebih baik dai non solvate.  Bentuk hydrat berpengaruh pada stabilitas.

g.     Eutektik atau larutan padat,

Eutektik merupakan campuran padat berasal dari 2 senyawa yang umumnya mempunyai titik lebur lebih rendah dari masing komponen, merupakan suatu senyawa yang sukar larut dengn senyawa yang lain mudah larut dan tidak saling melarutkan (dispersi padat), didapatkan dengan cara kristalisasi lelehan atau pelarutan dalam pelarut organic, campuran diaduk sampai dingin/memadat dan selanjutnya diserbuk. Senyawa obat dispersi padat terdapat dalam ukuran molekul. Lautan padat merupakan campuran  padatan yang terdiri dari suatu matrik padat yang sangat larut dalam air terdiri dari kristal zat aktif yang sukar larut dan pembawa yang mudah larut (pelarut)

Bahan matrik yang biasa digunakan manitol, urea untuk (khlorampenikol,sulfathiasol),asam suksinat (griseofulfin), PVP (griseofulfin, reserpin), As askorbat(sulfathisol), poli okso etilen glycol (Griseofulfin)

Kelarutan dalam  berbagai pelarut, menetapkan pelarut yang digunakan pada proses granulasi untuk mencegah migrasi obat.

h. pKa proses pelarutan (bentuk molekul) pada berbagai pH untuk mengetahui  apakah terjadi peruraian (bentuk ion) pada suasana asam, untuk  mentukan apakah perlu prodrug, menentukan segmen absorbsi terbaik apakah pada suasana asam atau netral dan menentukan perlu tidaknya tablet disalut

Koefisien partisi, untuk menghasilkan respon farmakologi, sustu molekul obat harus melewati memban biologis yang terdiri dari protein dan lemak yang berfungsi sebagai penghalang lipofilik.

Koef partisi minyak/air merupakan ratio pendistribusian obat ke dalam pelarut sistim dua fase, yaitu pelarut organic (lipofilik) dan air (hidropilik)

                                   (kons obat dalam oktanol)

                         P =    --------------------------------

                                      (kons obat dalam air)

 

i.Density ( app, true dan tap) menentukan kompresibilitas calon bahan obat untuk menetukan/ memilih bahan pembantu yang tepat  untuk memperbaiki kekurangan bahan (obat).

j Ukuran partikel, bagi obat yang   kecepatan melarutanya (kecepatan disolusi) merupakan factor yang menentukan untuk cepat diserap, maka usaha  pengecilan partikel (reduksi)  akan memperbaiki absorbsi. Reduksi ukuran partikel akan berarti bila obat sukar larut < 0,3%, sedang untuk obat yang mudah larut tidak berpengaruh Pengaruh ukuran partikel pada absorbsi terbukti antara lain pada Griseovulfin dengan ukuran mikronisasi jumlah obat terabsorsi 2 kali lebih besar dari griseovulvin yang non mikronisasi, demikian juga dengan  Khloramphenikol ester, Tolbutamid Pengecilan partikel bukan merupakan  jawaban untuk setiap obat dalam menyelesaikan kecepatan melaut, karena untuk obat-obat tertentu yang tidak larut cara ini justru menyebabkan terjadi aggregasi atau agglomerasi.

Pada pengecilan partikel, kelarutan (solubility) tidak berubah tetapi kecepatan melarut (dissolution rate) yang ditingkatkan.

k Higrofisitas,  apakah juga mengandung air kristal (hidrat), solvate ini bertujuan untuk menentukan prosesing dan kondisi  penyimpanan Titik leleh (kemurnian), bau, rasa dan warna.

l  Disolusi secara in vitro terhadap zat murni, untuk mengetahui kecepatan pelarutannya, pengaruh formulasi/ eksipien, perlu tidaknya surfaktan (memperkecil sudut kontak) dan  pengaruh teknologi prosesing. Biofarmakokinetik menyangkut  ADME, nasib obat dalam tubuh, khasiat, dosis, efek samping, toksisitas dllnya.

 Penberian  obat per-oral :

- Obat tidak larut dalam saluran cerna, akan memberikan efek local seperti  sediaan antacida, adsorben/norit. 

- Obat terlarut dalam saluran cerna diabsorbsi, masuk sirkulasi darah memberikan efek sistemik.

Disain formula untuk kedua jenis bahan diatas berbeda: Untuk efek local , kerja obat sangat dipengaruhi fenomena permukaan dan merupakan titik kritis/yang menentukan suatu sediaan yang dibuat.  Bagaimana obat dapat terdispersi dalam bentuk halus dengan luas permukaan yang besar. Pengaruh formulasi, cara granulasi, sifat permukaan material pada tablet, kemampuan regenerasi dari material di dalam saluran cerna dengan sifat permukaan yang optimal merupakan titik kritis untuk tablet yang mengandung obat yang bekerja local.

Obat yang terlarut, disain formula haruslah bagaimana sediaan/tablet cepat hancur dan terlarutnya obat, apakah dilambung atau pada pH netral duodenum, tergantung tempat absorbsinya bagian atas atau bawah usus.

Bentuk sediaan yang dirancang haruslah mengoptimalkan ketersediaan hayati, meminimalkan toksisitas, efek samping dan memperbaiki stabilitas.

C. FARMAKOLOGI

Keberhasilan disain sediaan per-oral haruslah mengetahui ADME obat, umumnya obat yang terlarut dalam cairan pencernaan, menyebrang mucosa/membran dinding pencernaan (koeffisien partisi) masuk ke dalam sistin mesenteric darah, melewati hati masuk ke dalam sirkulasi jantung, dan sampai ke target/side of action

Obat dapat dimetabolisme/terurai oleh cairan cerna, enzym yang terdapat dalam dinding usus atau hati,  obat mengalami lintas pertama, sehingga tidak sempurna ketersediaan hayatinya (perlu dosis besar) atau hasil metabolisme merupakan bentuk aktif farmakologinya (pro drug = phenasetin metabolitnya parasetamol) phenasetin lebih toksik.

Permasalahan : Obat dapat mengiritasi lambung/mukosa atau terurai oleh asam lambung.

Pemecahan masalah :

Buat tablet salut/lepas tunda, pada pH yang sesuai, penyalut terlarut dan obat dibebaskan.

Obat mengalami in-aktivasi/dimetabolisme di hati, maka dibuat tablet sublingual atau bucal`(tablet oral, dikemut dibawal lidah/diselip antara gusi dengan pipi), dimana absorbsinya terjadi   di mukosa mulut (pH = 6,4), efek cepat tidak melewati hati. Sediaan dirancang terlarut dalam waktu 15 – 30 menit dan formula tidak mengandung bahan yang dapat mengiritasi mucosa rongga mulut untuk mencegah pengeluarkan air ludah lebih banyak.

Bila obat terlarut dalam suasana asam/terurai, absorbsinya terbaik di pH netral/usus, perlu dicari alternatif bentuk lain/dimodifikasi menjadi bentuk yang sukar larut/pro drug seperti Erytromisin base dapat terurai di lambung, dimodifikasi (esterifikasi) dalam bentuk ester,  dalam sediaan digunakan bentuk ester stearat, succinat atau estolat, dalam lambung stabil. bat sebelum masuk ke dalam pembuluh darah akan  menyebrang dinding saluran cerna (lapisan lemak) secara transpor pasif. Kelarutan obat dalam lemak (perlarut organic/oktanol) dapat merupakan laju penentu dari absorbsi obat.

SISTEMATIKA DISAIN SEDIAAN TABLET :

Penetapan bagian optimal pelepsan/absorbsi obat di saluran  cerna berdasarkan :

1.     Tempat absorbsi terbaik (optimal), berdasarkan pka, lingkungan saluran cerna/pH dimana obat paling stabil/tidak terurai, koefisien partisi (kelarutan dalam lemak)

2.     Menentukan metoda fabrikasi, cara yang paling efisien (waktu, peralatan) dapat memberikan ketersediaan hayati paling maksimal dan validasi terpenuhi.

3.     Pemilihan bahan pembantu haruslah kompatibel, bahan pengisi haruslah memiliki kompresibilitas yang baik, bahan pengikat harus memiliki daya kohesi pada pengompakan masa cetak.

4.     Menyiapkan tiga macam formula untuk dievaluasi in-vitro, tergantung pada skala percobaan misal untuk skala laboratorium cukup jumlah tablet 10 – 20 tablet.

Dosis obat, ukuran dan bentuk/jenis tablet, bobot tablet (obat dan eksipien di cetak lansung dengan kempa hidrolik menjadi disk, dan evaluasi,kemungkinan bagaimana metoda pembuatan tablet, menetapkan

bahan-bahan pembantu pengisi, penghancur dllnya.

5.     Lakukan uji in-vitro, baik sifat fisik maupun kimia dan lakukan validasi

6 Lakukan uji in-vivo, baik terhadap hewan percobaan maupun relawan

7.     Lakukan perbaikan stabilitas, ketersediaan hayati validasi dan lengkapi data-data klinik pada skala menengah dan skala produksi batch /penuh

                               

BAHAN YANG TERDAPAT PADA TABLET

Tablet dibuat dengan mengempa/kompresi kristal halus, serbuk yang dapat mengalir bebas atau granul di dalam tabung pipih atau sirkuler(dies) diantara 2 stempel (punch bawah/statis dan punch atas yang bergerak).

Kebanyakan serbuk tidak dapat mengalir secara teratur dari “hopper”(wadah granul) ke dalam dies (ruang cetak), tanpa perlakuan khusus, akan dihasilkan tablet dengan bobot yang bervariasi. Untuk mengatasi hal ini serbuk tsb harus diubah menjadi granul sehinga dapat secara teratur mengalir masuk ke dalam dies. Proses pembuatan granul/ granulasi merupakam salah tahap yang terpenting pada perakitan tablet, untuk ini perlu dirancang suatu formula, disamping bahan obat juga mengandung sejumlah bahan pembantu yang mempunyai fungsi khusus sehingga akan dihasilkan tablet yang memenuhi persyaratan, stabil, aman, manjur, mempunyai identitas dan ketersedian hayati.

KOMPOSISI UMUM DARI FORMULA TABLET.

    Bahan berkhasiat/obat

 Bahan pengisi

    Bahan penghancur dalam

 Bahan pengikat/perekat.

 Bahan pembasah jika perlu)

 Bahan penyerap/adsorben (jika perlu)

 Bahan penghancur luar

 Bahan pelincir

 Korigensia (jika perlu).

Bahan-bahan pembantu ini jenis dan jumlahnya per tablet dipilih sesuai dengan sifat bahan obat.

 

BAHAN BERKHASIAT/OBAT.

Pada umumnya sebahagian besar obat dapat diproses menjadi tablet, baik bahan tsb berbentuk serbuk(halus, kasar, kristal ,volumenius), cairan (encer tingtur dan kental (ekstrak)  

Secara garis besar formula tablet yang digunakan untuk  oral/ per-oral terdiri dari bahan :

A, Bekerja local, obat sukar larut (antasida, adsorben), kerjanya sangat ditentukan oleh fenomena sifat  permukaan, oleh sebab itu dalam menyusun formula, tablet yang dirancang harus dapat pecah dan terdispersi dengan cepat menjadi partikel halus dengan luas permukaan yang besar menutupi mukosa permukaan lambung.

B.Bekerja secara sistemik, obat harus dapat  terlarut (bentuk molekul), sesuai dengan pH bagian  saluran cerna tempat terjadinya penyerapan. Tablet yang dirancang harus  memperperhatikan sifat obat (stabilitas, iritasi lambung).

C Data lain yang diperlukan dalam penyusunan formula adalah : ukuran partikel,density, titik leleh, stabilitas terhadap lembab dan panas, sifat alir, kompresibilitas, sifat polimorfisa dan lainnya. Data ini sangat membantu dalam penyusunan formula dan menentukan proses pembuatan/ perakitan yang paling efisien untuk menghasilkan tablet yang memenuhi persyaratan yang ditetapkan.

D Kelarutan pada berbagai pH (2 – 8) , koef partisi lintas

pertama metabolisme dapat menentukan jenis/bentuk

tablet.  

BAHAN PENGISI           

Tablet mengandung bahan obat berkisar antara 0,05 sampai 70 % dari bobot total tablet, atau dari dosis beberapa microgram sampai gram, hal ini memerlukan beberapa bahan-bahan pembantu maupun proses perakitan yang tepat untuk mendapatkan tablet yang memenuhi persyaratan.

Tablet yang mengandung bahan obat dalam jumlah kecil (microgram), disamping prosesing, membutuhkan bahan pembantu yang menjamin homogenitas/dispersi bahan obat dan kwalitas tablet ditentukan oleh bahan pembantu. Untuk tablet  dengan dosis bahan obat besar membutuhkan bahan pembantu dalam jumlah sedikit dan sifat tablet ditentukan oleh sifat dari bahan obat.

Bahan pengisi harus dapat memperbaiki kekurangan/ kelemahan sifat bahan obat. disamping memperbaiki daya kompresi dari  bahan obat juga berfungsi untuk mendapatkan bobot tablet yang ideal. Bahan pembantu yang sering digunakan adalah derivat karbohidrat dan senyawa an organic.

Derivat Karbohidrat :

AMYLUM : merupakan 2 polysaccharida yaitu amylosa dan amylopektin, masing-masing polysaccharida terdiri dari 27% polimer linier dan 73% polimer bercabang dan  monomernya adalah glucose .

Amylum mirip selulosa, kecuali struktur konfigurasi stereokimianya dan sambungan unit glukosa. Kedua komponen berasosiasi intermolekul dalam suatu kristal laktis, sehingga amylum tidak larut dalam air.

Sebagai pengisi didapatkannya saluran-saluran kapiler, menyebabkan struktur tablet lebih terbuka sehingga penetrasi cairan kedalam tubuh tablet lebih cepat. Daya kompresi dan sifat alirnya kurang baik dan sebagai bahan pengikat kekuatan daya ikatnya sedang.

Keunggulan                                                  Kelemahannya

Inert                                                           - mengandung lembab lebih dari  10%

berfungsi sebagai lubrikan                         - tablet yg dihasilkan kurang keras

aktifitas sebagai penghancur                     - mengabsorsi lembab sehingga pd penyimpanan tablet menjadi lembab

dapat mengadsorbsi minyak yang baik.             

Penggunaan amylum lebih dari 30% dari bobot tablet, akan menyebabkan tablet rapuh

AMYLUM PRAGELATINASI:

Suspensi amylum dipanaskan sampai pada titik gelatinus (pemanasan dibawah kelembaban tinggi), hasilnya   bentuk akhir terdiri dari butir-butir amylum yang membesar dan belum pecah yang membentuk aggregat.  Amylum pragel memiliki sifat alir yang baik, daya kompresi yang tinggi disebabkan granul beraggregasi dapat mengalami deformasi plastis, dapat digunakan pada tablet cetak lansung sedangkan untuk granulasi basah amylum pragel dilarutkan dalam air dingin.

Amylum pragel untuk tablet cetak lansung :

Keunggulan                                      Kelemahan     

pengikat yang baik,        - diperlukan tekanan yang besar untuk mendapatkan tablet yang cukup keras

sifat alir baik                  - daya ikat diperkecil oleh lubrikan, cenderung menjadi lemah

memiliki kemampuan        bila digunakan Mg stearat gisi yang baik untuk glidan

dilution yang baik                      

LAKTOSA :

struktur kimianya adalah disaccharida diperoleh dari susu,

4-O-beta-D-galactopyronosyl-D-glucopyronosa bila dihydrolisa akan dihasilkan D-glucosa dan D-galaktosa.

Laktosa secara luas digunakan sebagai bahan pengisi tablet, Karena mudah mengalami deformasi platis, mudah larut walaupun lambat, mudah digranulasi, merupakan bahan pengisi utama untuk tablet yang mengandung bahan obat yang kurang larut. Laktosa ada  bentuk hydrat maupun anhydrat. Bentuk hydrat lebih banyak digunakan pada granulasi basah.

Berdasarkan pada ukuran partikel 60 – 80 mesh/kasar dan 80 – 100 mesh,  ukuran partikel berpengaruh pada kecepatan pembebasan obat dari tablet.

Laktosa hydrat/ monohydrat dan bentuk kristal , sifat alir dan daya kompresinya kurang, sehingga tidak digunakan pada tablet cetak lansung, bentuk kristal sukar mengalami deformasi sehingga pada pengompakan akan patah-patah/britle akibatnya kekerasan tablet tidak tercapai jika digunakan pada tablet cetak lansung.

Laktosa hydrat

Digunakan pada granulasi basah, tidak digunakan untuk tablet cetak    lansung karena sifat alirnya jelek.

Tablet yang dihasilkan keras dan cenderung bertambah pada penyimpanan

Waktu hancur tidak dipengaruhi oleh kekerasan tablet.

Larut, dalam formulasi membutuhkan suatu penghancur.

Pembebasan bahan obat tidak dipengaruhi oleh laktosa.

Tidak reaktif kecuali terjadi perubahan warna apabila dalam formula terdapat senyawa obat dengan gugus amin, material alkali/lubrikan alkali.

Mengandung 5% lembab, karena itu dapat sebagai penyebab ketidak stabilan obat

harga tidak mahal 

Laktosa anhydrad

Sebagai bahan cetak lansung.

Tidak mempengaruhi pembebasan obat dari matrik.

Tidak memiliki sifat alir yang baik.

Tidak reaktif kecuali dengan senyawa amin dan alkali.

Laktosa spray drying

Sebagai bahan tablet cetak lansung, sifat alir baik.

Memerlukan daya kompresi yang besar untuk mendapatkan tablet yang keras

Daya kompresi dipengaruhi proses pengeringan, mengandung lembab kecil dari 3%.

Kemampuan dilution sangat tinggi

Pembebasan bahan obat dari matrik tidak dipengaruhi.

Memerlukan desintegrator,dan lubrikan yang tidak mempengaruhi ikatan

Perubahan warna dapat terjadi apabila terdapat senyawa amin. dan membentuk senyawa 5(hydroxy methyl)-2-furaldehyde

MIKROKRISTAL CELULOSA

Serbuk bewarna putih, tak berbaudan tak larut dalam air Dalam perdagangan /komersil lebih dikenal Avicel

Merupakan hasil hydrolisa dari pemurnian alpa cellulose tanpa merusak bagian kristalnya, karena itu mempunyai struktu yang sama dengan cellulose alam Avicel pH 101 berbentuk serbuk merupakan hasil pertama hydrolysis. dan Avicel pH 102 bentuk granul, yang sebahagian hasil hidrolisis, diagglomerasikan ukuran partikelnya menjadi lebih besar dan sifat alirnya lebih baik ,banyak digunakan untuk sediaan farmasi bentuk padat.  Memiliki sifat pengikat, penghancur, pengisi dan sifat alir yang baik. Walaupun avicel dapat digunakan untuk semua metoda pembuatan tablet, ia sangat efektif digunakan untuk tablet cetak lansung. Dapat meningkatkan kekerasan dan friabilitas tablet. Kapilaritas dari avicel, dapat meningkatkan penetrasi cairan/air kedalam tablet, merusak ikatan kohesi antar partikel sehingga  tablet cepat hancur. Peningkatan daya kompresi pada pencetakan tablet akan merusak struktur  ruang intermolekul dan merusak sifat kapilaritas dan sehingga berpengaruh pada waktu hancur tablet. Kombinasinya dengan laktosa, amylum dan di calsium phosphat sering digunakan untuk mengontrol kecepatan pelarutan/pelepasan obat.

Daya dilution sangat baik, dapat digunakan untuk tablet yang mengandung bahan obat 50% dari bobot tablet. Karena harganya mahal sering dikombinasikan dengan eksipien lain.

Tablet dapat menjadi lunak karena avicel sensitive terhadap lembab.

STARCH -1500

Hasil modifikasi secara fisik dari amylum maydis/pati jagung, memiliki sifat alir yang baik dan dapat digunakan untuk tablet cetak lansung, berfungsi sebagai pengisi, pengikat kering dan penghancur. Jika digunakan untuk bahan obat yang voluminous (volume besar) dapat mempengaruhi sifat alirnya, untuk mengatasi hal ini perlu ditambah glidant.  Bila dicetak tampa dikombinasikan dengan bahan lain, memiliki sifat lubrikan dan penghancur. Untuk tablet yang dibuat dengan cara granulasi basah, Starch 1500 dapat ditambahkan dalam keadaan kering, kemudian campuran ini dibasahi dengan air untuk penggranulannya. Kombinasi dengan bahan lain 5 – 10%, memerlukan bahan glidan, kombinasi dengan MgStearat besar dari 0,5%  tablet menjadi lunak.

Sebagai penghancur sangat efektif untuk tablet yang mengandung bahan obat dan bahan pengisi yang tidak larut, Starch-1500 mengandung 10-% lembab.

MANITOL:

Merupakan isomer dari Sorbitol,  berbentuk kristal putih,  kelarutan 15 g dalam 100 ml air, kurang larut dalam alcohol, dan larut dalam alkali carbonat atau alkali hidroksida, rasa manis 40 – 50% dari sukrosa.

Di dalam mulut akan memberikan rasa dingin karena pelarutannya bersifat panas negatif, tidak bersifat kariogenik.

Tidak hygroskopis, dapat digunakan untuk bahan obat yang sensitive terhadap lembab, kandungan lembab kecil dari 0,1%.

Kristal manitol sifat alir dan kompresinya kurang baik , pada granulasi basah memerlukan bahan pengikat untuk mendapatkan granul yang kompresibel. Karateristik dari manitol, stabil pada suhu tinggi 250 C tidak terurai walaupun titik lelehnya – 167 C.

Manitol cair dapat melarutkan atau mendispersikan sejumlah bahan obat dan pada proses pemadatan akan didapatkan dispersi mikrokristal atau solid-solid solution( padat dalam larutan padat), bentuk ini dapat dicetak lansung dan memiliki homogenitas yang baik.

Tablet yang dibuat dengan cara ini memiliki seperti butir-butir pasir (grittiness, hal ini tidak akan didapatkan bila dibuat secara konvensional, dan dimulut efek rasa dingin berkurang. Banyak digunakan pada tablet kunyah.

Campuran manitol dengan sukrosa atau laktosa dengan cara solid-solid solution akan menghasilkan campuran eutektik yang memiliki daya kompresi dan sifat alir yang baik dan dapat digunakan sebagai bahan pengikat kering tablet. Pada kompresi akan didapat tablet dengan permukaan yang licin, keras dan friabilitas yang kecil, pada proses pencetakan tidak terjadi kaping, laminating atau stiking.

SORBITOL.

Isomer optik dari manitol,tetapi sangat berbeda karena sorbitol barsifat hygroskopis pada kelembaban diatas 65% dan lebih larut dalam air. Pada sorbitol 6 atom C  gula alkohol dan gugus aldehydnya tereduksi. Sorbitol warna putih digunakan sebagai bahan cetak lansung, daya kompresinya tinggi, daya larut besar(1:0,5), tidak bersifat  karsinogenik, menyenangkan dimulut, manis dan mendinginkan dan tidak grittinis dan bersifai sangat higroskopis.Sorbitol memiliki kristal  bentuk jarum,  proses kristalisasi berbeda akan mehasilkan bentuk kristal yang berbeda, ada 4 macam bentuk kristal dan 1 bentuk polimorf.

Tabet sorbitol bila disimpan dengan kelembaban 50%, suhu 50 C akan terjadim penurunan kekerasan, waktu hancur dan disolusi melambat.

Pada penyimpanan kelembaban 90% suhu 40 C dalam waktu 3 hari sudah terlihat perobahan fisik penampilan tablet.

SUKROSA

Dikenal juaga sebagai gula pasir atau Sacharum album berbentuk kristal tak bewarna atau berupa serbuk bewarna putih, tak berbau dengan rasa manis, larut dalam air dengan perbandingan 2:1.Sebagai bahan pengisi dalam formula tablet jarang sekali digunakan, lebih sering digunakan sebagai penyalut pada tablet salut gula (drage) atau sebagai pengikat. Penggunaannya dalam tablet biasanya dalam jumlah kecil (terbatas) karena sifat dapat menyerab lembab )air) sehingga dapat menimbulkan kesulitan pada waktu pencetakan. Warna sukcrosa cenderung berubah menjadi kecoklatan bila kontak dengan senyawa yang bersifat asam atau basa. Tablet yang mengandung sukrosa disarankan tidak diberikan pada pasien penderita penyakit gula.  Dalam perdagangan terdapat beberapa sukrosa dengan nama dagang seperti ;Sugartab : mengandung 90-93% sukrosa dan 7-10%    gula   invert .Dipac     : mengandung 97 sukrosa dan 3% dektrin yang  telah dimodifikasi.

NuTab   : 95% sukrosa,4% gula invert, 0,1-0,2% masing-masing terdiri dari Mg-stearat dan amylum  jagung.Jenis-jenis sukrosa ini digunakan dalam formula tablet hisap/kemut yang dibuat secara cetak lansung.

SENYAWA AN ORGANIK  

CaHPO4                =  Calsium phospat dibasic

Ca3(OH)(PO4)3    =  Calsium phospat tri basic

Merupakan bahan pengisi , yang bentuk granul tidak larut, dapat digunakan pada granulasi basah maupun cetak lansung.

Umumnya digunakan pada industri makanan, sebagai sumber Ca dan PO4 pada tablet vitamin. Sering digunakan pada formula yang mengandung bahan  larut” soluble-insoluble” yaitu bila bahan obat larut digunakan eksipien yang tidak larut atau sebaliknya. Keuntungan Cal phospat sifat alirnya baik, tidak higroskopis, harga tidak mahal, tablet yang dihasilkan keras. Kelemahannya memiliki sifat abrasif terhadap peralatan dan merupakan penyebab ketidak stabilan obat yang sensitive terhadap alkali.

Calsium phosphat dibasic digunakan secara luas sebagai bahan pengisi an-organik untuk tablet cetak lansung, dikenal secara komersil dengan nama Di-Tab dan Enkompres. Mengandung 2 gugus hidrat, pada penyimpanan pada kondisi normal stabil, bila sediaan disimpan pada kondisi suhu lebih tinggi, air krital dapat bereaksi dengan bahan obat yang sensitive terhadap air.   

CaHPO4 2H2O merupakan aggregat kristal dan tidak dihaluskan, memiliki daya kompresi yang baik, tabletnya keras dengan waktu hancur yang cepat. Bentuk partikel dan jumlah serbuk halus/fine sedikit memiliki, sifat alir yang baik, memperkecil kemungkinan terjadinya segresi di hoper.

Sifat bahan pengisi an organic

Pengisi                  a        b       c       d        e        f           g

Calcium carbonat  2       4       0       2        b        2          1 

Dicalcium PO₄      2       2       0       4        b        2          0

Calcium tripP0₄    3       2       0       5        b        2          0

Mg carbonate        2       2       0       4        b        1          1

Sodiumchloride    5       5       5       1        a         2          2      

a.    availability, b. Mechanical strength, c, solubility, d.absorbency, e. acid/base, f.abrasiveneus, g. lubricity.

Garam-garam calcium pada umumnya memperlihatkan pengaruhnya pada absorbsi dari beberapa bahan aktif termasuk didalamnya Tetracyclin.

Emdex dan Celutab

Merupakan hasl hydrolisa amylum, terdiri dari

= Dextrosa             90 – 92%

= Maltosa                 3 – 5%

= Sisanya merupakan saccharosa yang lebih tinggi dari glucose.

Sering digunakan sebagai pengganti manitol pada tablet kunyah karena rasanya yang manis dan memberikan rasa licin dalam mulut. Memperlihatkan stabilitas yang baik dengan bahan obat tetapi dapat bereaksi dengan bahan obat dari senyawa-senyawa amina primer, jika disimpan pada suhu dan kelembabanyang tinggi. Tablet yang mengandung Emdex akan menjadi keras beberapa jam setelah dicetak (2 – 19 kg).

BAHAN PENGIKAT.

Pemilihan bahan pengikat pada dasarnya teergantung kepada besarnya daya kohesi (ikat) yang diinginkan untuk membentuk granul dan kompatibel dengan bahan  lainnya khususnya dengan bahan aktif.

Penggunaan bahan pengikat berfungsi untuk merekat berbagai jenis  partikel berbeda  membentuk aggregate (kumpulan partikel/granul) lebih besar dan menambah daya kohesi partikel/serbuk, dapat memberikan kekuatan ikatan pada granul dan tablet.

Pembesaran ukuran partikel dapat dicapai dengan cara  granulasi basah, granulasi kering pengompakaan serbuk  /partkel dan granul menjadi tablet

Bahan pengikat sebaiknya mudah larut (dalaam  keadaan dingin) sehingga pelarut yang diperlukan minimal, tidak higroskopis, viscositas sekecil mungkindan mudah pada waktu membasahi  campuran komponen tablet.

Penambahan bahan pengikat daptdilakukan dengan berbagai cara tergantng sifat bahan aktif :

-Penambahan bahan pengikat dalaam bentuk larutan (terlarut) atau terdispersi dalam air.

Bahaan pengikat yang digunakaan dalam bentuk demikian pada umumnya sebagai bentuk sirup atau musilago. Bahan penikat ini biasanya merupakan bahan yang mudah mengembang bila didispersikan ke dalam airdimana konsentrasi penggunaannya disesuaikan  dengan daya kohesi yang diinginkan atau bahan pengikat tersebut larut di dalam air. Bentuk bahan pengikat seperti ini dipergunakan untuk membuat granul dari bahan aktif/obat yang stabil  terhadap pengaruh lembab dan panas.

-Penambahan baha engikat dalam bentuk kering.

Bahan pengikat yang termasuk ke dalam kelompok ini mempunyaai sifat alir yang baik, juga dapat berfungsi sebagai bahan pengisi, pengembang bahkan  adakalanya sebagai lubrikan. Umumnya bahan pengikat ini  berbentuk granul, biasanya digunakan pada tablet cetak lansung, seperti Laktosa SP, Avicel

-Bahan pengikat yang dapat larut dalam air atau  pelarut organic.

Penambahan bahan pengikat ini  dapat ditambahkan dalam bentuk larutan atau kering ke dalam  campuran komponen tablet  yang kemudian diaktifkan dengan penambahan pelarut.  Seperti  Polyvinyl pyrolidon (PVP).

Penambahan bahan pengikat dalam bentuk larutan akan memberikan daya ikat yang kuat dibandingkan dengan penambahan dalam bentuk kering yang kemudian diaktifkan  dengan penambahan pelarut air atau pelarut organik.

Penambahan bahan pengikat dalam jumlah berlebihan akan menyebabkan granul yang dihasilkan terlalu keras sehingga memerlukan tekanan/kompresi yang besar untuk pengompakannya, disampingitu pada tahap proses pengayakan granul kering akan didapatkan serbuk halus (fine) dalam jumlah yang besar, sehingga sifat alir granul kurang baik

Perbedaan bahan pengikat yang digunakan dapat memberikan pengaruh yann jelas berbeda pada kecepatan pengeringan , lamanya pengeringan dan kelembaban yang terkandung dalam granul.

Walaupun bahan pengikat dapat memperbaiki penampilan, kekerasan dan friabilitas dari sediaan, biasanya tidak mempengaruhi waktu hancur atau kecepatan disolusi bahan obat, hal ini disebabkan oleh : pengaruh metoda prosesing dan adanya bahaan pengembang.

Bahan pengikat yang biasa digunakan bersifat hidrofil seperti gula, polimer alam ataupun sintetis. Bahan pengikat yang berasal dari alam seperti gom, gelatim amylum/amylum hydrolisat, bentuk sintetis seperti povidon (PVP, Kolidon) dan derivat selulosa.

Distribusi bahan pengikat pada granul

1.Granulasi basah, penambahan bahan pengikat dalam bentuk larutan (terlarut) atau terdispersi dalam air.Bahan pengikat seperti ini umumnya dikenal sebagai bentuk sirup atau musilago dimana bahan pengikat ini merupakan bahan yang mudah mengembang bila didespersikan dalam air atau terlarut Konsentrasi pemakaiannya disesuaikan dengan daya kohesi yang diinginkan dan sifat bahan obat   Bahan pengikat seperti ini dipergunakan untuk membuat granul dari bahan aktif/obat yang stabil terhadap pengaruh lembab dan panas. Didalam granul akan didapatkan jaringan spons/bunga karang dari matrik pengikat yang dikelilingi/ditancapi oleh partikel.

2. Granulasi kering, merupakan distribusi partikel bahan pengikat diantara partikel bahan obat dan bahan pembantu  lainnya. Bahan pengikat yang termasuk ke dalam  kelompok ini mempunyai sifat alir yang baik, juga dapat berfungsi sebagai bahan pengisi, penghancur adakalanya juga sebagai lubrikan . Umumnya bahan pengikat ini berbentuk granul, biasanya digunakan pada tablet cetak lansung seperti Laktosa SP dan Avicel.

3. Spray drying, Penambahan bahan pengikat dapat berupa larutan atau dalam bentuk kering kedalam campuran komponen tablet yang kemudian diaktifkan dengan pelarut air atau pelarut organic  seperti PVP . Campuran/bubur dari campuran fasa dalam  disemprotkan dari nozel, kedalam bejanaa/ruangan yang dialiri udara panas, campuran berupa bubur akan mengering dimana bahan pengikat merupakan lapisan koting, karena sebagian besar pengikat pindah/migrasi ke bagian luar. Distribusi bahan pengikat akan berpengaruh pada kekuatan tablet, kecepatan hancur, dan disolusi tablet  (mempengaruhi penetrasi cairan k dalam tablet dan pembasahan).

Penambahan bahan pengikat dalam bentuk larutan akan memberikan daya ikat yang kuat dibandingkan penambahan dalam bentuk kering yang kemudian diaktifkan dengan pelarut air atau pelarut organic Penambahan bahan pengikat dalam jumlah berlebih akan menghasilkan granul yang keras sehingga membutuhkan daya kompresi yang besar untuk mendapatkan tablet yang kompak. Disamping itu daya kompresi yang besar belum tentu akan mengenghasilkan tablet yang keras karena pada proses pengayakan granul kering tadi akan menghasilkan serbuk halus (fine) dalam jumlah besar sehinga banyak terdapat udara dirongga antar partikel akibatnya tablet rapuh. Granul yang keras menyebabkan waktu hancur bertambah lama.

Proses pengeringan berpengaruh terhadap kekuatan tablet, pada proses spray drying, mayoritas bahan pengikat terdapat pada permukaan luar granul karena terjadi migrasi solute selama proses spray drying, memberikan kekuatan pada ikatan intergranul karena terkonsentrasi pengikat pada permukaan (terjadi pengerasan bahan pengikat).

Pemilihan bahan pengikat dan konsentrasinya sedikit berpengaruh pada pembentukan dan pertumbuhan granul pada granulasi basah, tegangan permukaan dan viskositas dari larutan pengikat dan sudut kontak dari permukaan padat mempunyai peranan penting pada granul.

GOM ARAB

Gom arabatau acacia berasl dari ala, telah digunakan sudah lama sebagai larutan untuk granulasi basah. Larutan atau musiligonya berkisar antara 10 – 25%.

Larutan harus dibuat baru/segar karena kemungkinan terjadi kontaminasi dengan bakteri

Tablet yang dihasilkan cukup keras

TRAGACANT

Sama dengan gom arab, berasal dar alam  dan permsalahannya juga sama. Musilago tragacant sukar membuat dan mencampunya, oleh sebab itu ditambahkan dalam bentuk kering dan diaktifkan denga air

Sukrosa

Digunakan dalam bentuk sirup dengan kosentrasi  50 – 75%, memiliki sifat ikatan yang baik. Tablet yang disiapkan dengan sirup ini cukup kuat, keras dan agak rapuh. Jumlah sirup yang ditambahkan dan kecepatan penambahan haruslah dilakukan secara hati-hati, karena campuran cepat menjadi basah dan susah mengering.

GELATIN

Merupakan bahan pengikat yang kuat biasanya pemakaian  5 – 10%. Larutan gelatine dengan menghidrasi dalam air dingin selama beberapa jam dalam air dingin kemudian dipanaskan larutan sampai mendidih (terbentuk sol)

Penambahan kedalam campuran serbuk harus dalam kedaan panas atau hangat karena bila larutan gelatine mendingin akan berubah menjadi bentuk gel yang sulit dituang dan juga akan menyulitkan distribusinya dalam campuran serbuk

Gelatine mempunyai kecendrungan menghasilkan granul yang keras seperti sukrosa, tablet yang dibuat dengan gelatine pada penyimpanan akan bertambah kekerasannya

Penggunaan gelatine sebagai pengikat sering dijumpai dalam formula Lozenges dimana kelarutan tablet yang dihasilkan lambat serta memberikan efek yang menyenangkan di dalam mulut ( kemut)

Di dalam perdagangan ada 2 jenis gelatine

- Gelatin A atau Pharmagel A

Merupakan hasil ektraksi dengan asam, bersifat kationik yang memiliki titik isoelektrik antara pH 7 – 9 dan pemakaiannya efektif pada pH  3,2

- Gelatin B atau Pharmagel B

Hasil ektrksi dengan basa, bersifat anionic memiliki titik isoelektrik pada pH 4,7 – 5 dan pemakaiannya efektif pada pH 7 -  8

P A T I

Pati adalah amylum yang telah dibersihkan dari serat-serat digunakan dalam bentuk pasta/musilago, tablet yang dihasilkan  umumnya rapuh kurang keras. Untuk meningkatkan daya ikatnya sering dikombiasikan dengan gelatine 1 – 2% dimana  larutan panas gelatine ditambahkan ke dalam suspensi pati.

Cara pembuatan pasta pati :

Pati disuspensikan dalam air dingin 1 – 1,5 bagian, kemudian ditamba air mendidih 2 – 4 kali pati, diaduk akan didapatkan pasta yang bening (translucent) kemudian diencerkan dengan air dingin sesuai dengan konsentrasi yang diinginkan.

Pati disuspensikan dalam air dingin kemudian dipanaskan sampai mendidih sambil diauk-aduk terus meneus sampai jernih.

SELULOSA

Selulosa seperti methylselulosa dan Na-karboksi methylselulosa menghasilkan tablet cukup keras, dapat digunakan dalam bentuklarutan ata ditambahkan dalam bentuk kering kemdian diaktifkan dengan air, ganul yang dihasilkan  dengan cara ini kurang memuaskan.

Dalam perdagangan terdapat beberapa jenis dengan berbagai bera molekul yang berpengaruh pada viskosita larutan

POLYVINYLPIROLIDON (PVP)

PVP dikenal juga dengan nama Povidon, Kolidon, merupakan hasil polimerisasi1-vinylpyrolid-2-on, derajat polimerisasi yang dihasilkan bervariasi pada bobot molekulnya berkisar antara 10.000 hingga 70.000.

PVP dapat larut dalam air, alcohol, CHCl₃  dan isopropanol.  Granul yang dibuat dengan PVP – alcohol, pengeringannya cepat dapat dilakukan dengan pengeringan udara mengalir, pemakaian khusus pada pembuatan tablet multivitamin yang sensitive terhadap kelembaban.  Penggunaan dapat dalam bentuk larutan atau ditambah dalam bentuk kering kemudian di aktifkan dengan penambahan pelaut.

PVP merupakan polimer yang higroskopis

ETHYL SELULOSA.

Ethyl selulosa atau Ethocel digunakan dalam bentuk  larutan dalam alcohol  0,5 – 2%, digunakan untuk  bahan- yang sensitive terhadap  lembab dengan cara melapisinya (coating) Seperti vitamin A dan D sensitive terhadap lembab, dapat dicoating dengan ethocel, dikeringkan dan digranulasi dengan cara konvensional.

Ethosel mempunyai efek memperlambat waktu hancur dan disolusi tablet.

     

BAHAN PENGHANCUR/PENGEMBANG

Adanya bahan penghancur (pengembang, desintegrator) di dalam formulasi tablet bertujuan agar tablet dapat pecah dengan segera biala terjadi kontak dengan cairan lambung atau air menjadi partikel partikel halus sehingga terjadi pelarutan bahan obat.

Terdapatnya kanal kanal kapiler dalam tablet akan mempercepat terjadinya penetrasi cairan masuk ke dalam tablet sehingga menyebabkan melarutnya bahan pengikat, adanya tekanan hidrostatik akibat mengembangnya penghancur, bahan bahan lain akan menyebabkan tablet pecah.

Kecepatan pecahnya tablet disamping ditentukan oleh jenis bahan pengembang yang digunakan  juga karena sifat fisika dan kimia dari bahan obat, bahan pembantu juga ditentukan oleh porositas dan kekerasan tablet. 

Bahan pengembang dikatakan baik apabila perbandingan besar volume antara sebelum dan sesudah kontak dengan cairan adalah 1,6 sedangkan untuk pengembang yang perbandingannya hanya 1,4 dinyatakan kurang baik. Berdasarkan percobaan untuk bahan-bahan yang dapat menyerap air lebih dari 20% dan tidak larut, merupakan bahan pengembang yang baik sekali  seperti asam alginate, kalsium alginate,methylselulosa dan beberapa pati. Bahan pengembang yang terlarut tentu kecepatan dan daya hancur dan kecepatannya kurang karena tekanan hidrostatiknya kecil

Bahan pengembang dapat ditambahkan sebelum granulasi (fasa dalam atau selama lubrikasi (fasa luar)

Di dalam memilih bahan pengembang perlu diperhatikan bahwa beberapa bahan penghancur juga dapat berfungsi sebagai bahan pengikat.     

Bahan pengembang yang digunakaan sebagai bahan pengikat dalam bentuk musilago (pasta) telah kehilangan sifat pengembangnya karena butir selnya telah pecah (gelatinous)

 Mekanisme hancurnya tablet

Pecahnya tablet dapat terjadi dengan beberapa mekanisme

-        Mengembangnya bahan pengembang.

Mekanisme ini umumnya ditunjukan oleh berbagai pati, gom arab dan alginate. Bahan pengembang ini dengan adanya air, selnya akan menyerap air dan mengembang , menimbulkan tekanan cukup besar dari dalam tablet sehingga tablet pecah.

-        Terbentuknya gas karbondioksida.

Pada tablet buih yang mengandung komponen asam seperti asam sitrat atau tartrat dan komponen basa seperti karbonat ata bikarbonat. Adanya air, kedua komponen ini akan beraksi  dan akan membentuk gas karbon dioksida (CO₂) yang tekanannya cukup besar untuk memecah tablet  

P A T I

Merupakan amylum yang telah dihilangkan bahagian serat-seratnya, pemakaiannya banyak digunakan sebagai pengembang baik sebagai intragranul maupun ekstragranul. Dalam kondisi kering dan dikempa/kompresi akan membentuk jembatan hydrogen sesamanya dan akan segera putus jika kelembapan berlebihan.

Mekanisme pengembangannya sangat tergantung kepada kekerasan tablet, porositasdan daya kapilaritas yang dimiliki oleh tablet. Derivat pati yang juga digunakan sebagai pengembang yaitu :

EXPLOTAB.

Explotab adalah sosdium starch glycolat, subsitusi dari carboxymethyl starch. Granul explotab mengabsorbsi  air dengan cepat dan mengembang tetapi tidak pecah , granul tetap utuh. Seperti amylum, explotab bersifat netral, inert dan tidak reaktif. Kandungan kelembaban rendah sekali, efektivitasnya sebagai pengembang tidak hilang terhadap waktu. Digunakan khusus untuk tablet yang mengandung bahan obat yang tidak larut seperti antasida, barium-sulfat, dikalsium phospat dan meprobamat.

 

G O M

Guar gom, berasal dari alam  diperdangan dikenal dengan

Nama dagang Jaguar. Bersifat mudah mengalir, larut dengan sempurna dalam air, polimer netral yang dibentukdari bagian gula. Tersedia dalam berbagai ukuran partikel. Walaupun merupakan bahan penghancur yang baik tetapi mempunyai kelemahan terutama warnanya tidak selalu putih, adakalanya terdapat variasi  dari warna putih. Dalam tablet mempunyai kecenderungan berubah menjadi gelap terutama bila tablet yang alkalis.

ASAM ALGINAT

Asam alginate merupakan polimer yang terdiri dari D-manuronik dan L-glucoronik. Mempunyai affinitas terhadap air dan kemempuan yang tinggi untuk menyerap air, merupakan bahan pengembang yang baik sekali. Tidak larut dalam air, sedikit bereaksi asam, dapat digunakan pada granulasiyang bersifat asam atau netral.

Bila dignakan  bersama dengan gram alkali atau garam dari asam organic, memiliki kecenderungan bereaksi membentuk alginate yang larut atau tak larut yang memiliki sifat gel, memperbesar viskosita sehingga memperlambat hancurnya tablet.

Asam alginate dapat digunakan untuk tablet multivitamin,asetosal, senyawa garam asam dari basa organic

SOLKA-FLOK

Merupakan hasil pemurnian dari selulosa kayu, terdapat beberapa jenis di perdagangan yang dinyatakan dengan BW 40.  Berwarna putih, fibrous, inert, netral dapat digunakan bersama pati, kaolin, bentonit atau veegam sebagai pengembang  pada tablet asetosal , pennisilin atau obat-obat yang sensitive pada lembab dan pH, dapat digunakan untuk bahan-bahan yang mengandung air kristal,mudah larut dalam air seperti NH₄Cl, Na-salisilat, NaCl, Vitamin C  dan Ferro gluconat.

                            Starch Disintegrants

----------------------------------------------------------------------

        Material                                            Usual range(%)

----------------------------------------------------------------------

Natural starch (jagung, kentang)          5 - 20

Primojel (Explotab)                             1 –  8 (4% optimum)

Pregelatinized starch(National 1551)  5

               -- ,, --         (Amijel)               5

Modified cornstarch (Sta Rx 1500)      3 -  8

BAHAN PELINCIR

Bahan pelicin atau pelincir adalah bahan yang ditambahkan ke dalam masa tablet sebelum atau seudah granulasi, untuk mengatasi masalah yang senantiasa dijumpai  dalam proses pencetakan tablet yaitu :

-        Aliran granul masa cetak

-        Lengketnya mas cetak pada permukaan punch dan die

-        Gesekan sisi tablet dengan dinding ruang cetak tablet

Berdasrkan fngsinya bahan pelincir dapat dibagi atas :

1. LUBRIKAN

Lubrikan berfungsi untuk mengurangi/mencegah gesekan antara dua permukaan  yang relative bergerak, seperti penolakan tablet dari ruang cetakan tablet (die).

Kekurangan lubrikan akan menyebabkan sisi permukaan tablet tergores secara tak teratur arah vertical  disertai bunyi mesin tablet akan menjadi lebih keras/hangar.

Lubrikan juga membantu memperbaiki aliran granul dalam hoper.

Pengaruh lubrikan dapat terjadi dengan 2 cara :

- Fluid (hydrodynamik) lubrikasi, dua permukaan  yang bergerak yang dipisahkan bidang batas dari lubrikan cair.

Contoh lubrikan cair adalah senyawa hidrokarbon seperti mnyak mineral, walaupun merupakan suatu lubrikan yang jelek. Penambahannya ke dalammasa granul secara atomizer (alat pengabut) membentuk disperse partikel halus, tablet yang dihasilkan akan memperlihatkan totolan  halus minyak pada bagian permukan tablet

- Boundary lubrication, melekatnya bagian polar dari molekul karbon rantai panjang pada permukaan metal dari dinding cetakan tablet (die), Contoh Mg-Stearat.

Lubrikan cenderung akan mendistribusikan secara merata tekanan yang diterima masa cetak tablet dan juga memperbesar /meningkatkan density partikel sebelum dicetak. Lubrikan akan melapisi permukaan partikel atau granul dan dapat mempengaruhi permukaan tablet.

Karena lubrikan yang baik bersifat hidrophobik dan membentuk lapisan pada permukaan  maka waktu hancur tablet akan bertambah dan mengurangi kecepatan disolusi. Kekuatan tablet tergantung pada luas kontak antar partikel/granul, karena lubrikan terdapat juga diantara  ikatan partikel/granul dapat menyebabkan kurang kohesifnya ikatan sehingga secara mekanis tablet kurang keras.

Lubrikan dapat ditambahkan dalam bentuk kering, larutan dalam alcohol, suspensi dan emulsa.

   

                  Lubrikan yang tidak larut dalam air

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

      Material                                             % Pemakaian

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

   Garam Stearat (Mg, Ca, Na)                   1/4 -  2

   Asam Stearat                                          1/4 -  2 

   Sterotex                                                  1/4 -  2

   Talk                                                           1 -  5

   Wax                                                           1 -  5

   Srearowet                                                  1 -  5

                 Lubrikan yang larut dalam air

     Material                                               % Pemakaian   

-------------------------------------------------------------------------------------------

 Asam Borikum                                             1

 Na Benzoat + Na Asetat                              1 - 5

 Na Klorida                                                   1

 DL-Leusin                                                    1 - 5  

 Carbowax 4000                                           1 - 5

 Carbowax 8000                                           1 – 5

 Na-Oleat                                                     5

 Na Benzoat                                                 5

 Na Asetat                                                     5

 Na Lauril Sulfat                                          1 – 5

 Mg Lauril Sulfat                                          1 -  2 

2. ANTIADHERENT

Antiadherent atau antiadhesiv, berfungsi mencegah melekatnya sebahagian masa tablet pada permukaan pencetak tablet (punch).  Biasanya bebeapa bahan komponen  tablet mempunyai kecenderungan memiliki

sifat adhesiv yang kuat. Biasanya lubrikan di dalam masa tablet juga berfungsi sebagai antiadherent, tetapi  untuk hal-hal yang paling buruk dapat diatasi dengan  penambahan pati atau talk untuk mengatasi kerusakan/ cacat yang terjadi.

                                       Antiadherent

    Material                                            % Pemakaian

  Talk                                                          1 -  4

  Amylum jagumg                                      3 -  10

  Cab-O-Sil                                                 1 -  3

  Syloid                                                    0,5  -  3  

  DL-Leusin                                                3  -  10

  Na Lauril Sulfat                                          < 1

  Logam Stearat                                           < 1  

3. GLIDANT.

Berfungsi memperbaiki sifat kareteristik aliran granul dengan memperkecil gesekan gesekan sesame partikel.

Glidant terdapat diantara partikel komponen, memperkecil kecenderungan partikel/granul untuk bergabung sesamanya membentuk partikel lebih besar.

Disamping itu glidant akan menutupi permukaan partikel yang tak beraturan.

 Hyphotesa mekanisme kerja glidant.

1.       Mendispersikan muatan elektrosttik pada permukaan granul

2.       Distribusi glidant pada granusi

3.       Adsorbsi gas antara glidant dan granul

4.       Memperkecil daya van der Waals dengan memisahkan granul

5.       Memperkecil gesekan antara partikel-partikel dengan permukaan kasar, glidant melekat pada permukaan granul.

                                        Glidant

----------------------------------------------------------------------------------------------------------            

   Material                                                 % Pemakaian

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

   Talk                                                               5

   Amylum jagung                                           5 - 10

   Cab-O-Sil                                                     1 - 3

   Syloid                                                         0,5 - 3       

   Aerosil                                                         1 - 3

ABSORBEN.

Adalah bahan yang mempunyai sifat dapt mengabsorbsi lembab dari bahan yang terdapat di dalam formula sehingga memudahkan dalam proses pencetakan tablet.

Terdapatnya adsorben di dalam formula bertujuan untuk :

- Melindungi bahan obat dari pengaruh lembab

Adsorben akan menarik dan mengikat air yang berasal dari bahan pengikat maupun yang berasal  dari udara lembab, sehingga memperkecil kemungkinan kontak antara bahan obat  dengan kelembaban.

- Mendistribusikan bahan obat

Bahan obat yang terdapat dalam bentuk cair seperti tingtur, ekstrak kental, ekstrak cair, larutan dalam minyak sebelum diproses, diencerkan terlebih dahulu dengan air atau alcohol encer secukupnya.  Hasil pengenceran ini dicampur dengan bahan absorban sampai homogen kemudian baru dicampur dengan bahan-bahan pembantu lain yang terdapat dalam formula.

- Bahan yang   bersifat    higroskopis    memiliki kecenderungan untuk mengikat air, adanya absorben dapat membatasi/menghalangi kemampuan bahan tersebut untuk mengikat/menarik air. Kombinasi bahan obat tertentu dapat menurunkan titik eutektik, dimana kombinasi tersebut akan menjadi basah dan masa ini akan melengket pada permukaan pencetak tablet.

Adsorben seperti silicon dioksida (Aerosil, Syloid dan Cab-O-Sil) berbentuk serbuk yang sangat halus, ringan berwarna putih, tak berbau dengan sedikit rasa sabun. Mempunyai kemampuan yang tinggi dalam mengadsorbsi air yaitu 50% dari beratnya tanpa kehilangan daya mengalirnya.

Penggunaan aerosol dalam tablet dapat berfungsi ganda disamping sebagai adsorben juga berfungsi  sebagai glidant dan dapat mencegah terjadinya  picking.

Bahan adsorban lain yang juga sering terdapat di dalam formula tablet adalah : bentonit, kaolin, Mg silikat, tri kalsium phosphate,Mg-karbonat dan Mg-oksida.

BAHAN PEMBASAH.

 Beberapa bahan 0bat mempunyai sifat hidofob yakni sukar dibasahi oleh medium cai/air.  Adanya bahan ini dalam formula tablet dapat memperpanjang waktu hancurnya.

Masalah ini dapat diatasi dengan penambahan bahan pembasah (wetting agent) yang dapat memperkecil tegangan antar muka antara permukaan padat dan cair (air) Bahan pembasah ini dapat mempercepat penetrasi air ke dalam tablet, akibatnya  tablet menjadi lebih cepat hancur, yang umum digunakan sebagi pembasah adalah Na Lauryl Sulfat 0,25%

Disamping sebagai aktif permukaan, Na Lauryl Sulfat dapat berfungsi sebagai lubrikan, konsentrasinya dapat ditingkatkan bila di dalam formula tablet tidak terdapat lubrikan.   

Hasil percobaan pada tablet phenasetin ditambah dan  tanpa ditambah Na Lauryl Sulfat memperlihatkaan pada tablet yang tidak mengandung bahan pembasah setelah penyimpanan 8 tahun, waktu hancurnyameningkat dari 5 menit menjadi 45 menit. Padatablet yang mengandung bahan pembasah waktu hancurnya yang semula 1 menit, menjad 1 – 3 menit.

BAHAN PENGHARUM.

Bahan pengharum atau flavour, ditambahkan pada proses lubrikasi, disebabkan sensitivitas bahan-bahan ini terhadap lembab dan kecenderungan menguap padaa pemanasan (selama proses pengeringan granul). Flavor dapat rusak disebabkan oleh oksidasi, biasanya minyak-minyak diemulsikan di dalam akasia atau bahan-bahan lainnya kemudian diproses secara spray dried (pengabutan)

Bahan pembau sering lebih mudah penangananya dibandingkan dalam bentuk minyak dimana pada pemakaiannya minyak terlebih dahulu diencerkan dalam alcohol kemudian disemprotkan pada granul. Disamping dengan cara peyemprotan, penambahan minyak dapat dilakukan dengan menambahkannya pada eksipien  kemudian ditambahkan pada proses lubriasi. Biasanya jumlah minyak yang ditambahkan 0,75% tanpa memengaruhi ikatan dan sifat alir.

BAHAN PEMANIS.

Bahan pemanis umumnya sering digunakan adalah Manitol, Sorbitol, Sukrosa dan Laktosa untuk tablet kunyah. Dektrosa jarang digunakan karena tidak cukup manutupi rasa dari rasa pahit obat. Baha pemanis sintetis seperti cyklamat dan saccharin diduga bersifat karsinogenikdan sudah jarrang digunakan.

Tujuan pemakaian pengharum dan pemanis dalam tablet:

- Menutupi bau dan rasa bahan obat yang tidak menyenangkan

- memberikan bau dan rasa yang menyenangkan pada tablet tertentu.

  

BAHAN PEWARNA.

Pemakaian bahan pewarna di alam tablet bertujuan :

-        Meningkatkan niai estetik tablet (penanpilan)

-        Membedakan suatu produk dengan produk lai.

-        Memudahkan control selama pembuatan.

Zat warna sebaiknya dilarutkan/ditambahkan pada pelarut bahan pengikat.