FARMAKOTERAPI DIABETES MELITUS

 Definisi:

Salah satu gangguan metabolisme yang secara genetis dan klinis termasuk heterogen dengan manifestasi berupa hilangnya toleransi karbohidrat dan terjadinya hiperglikemia. Hiperglikemia kronis menyebabkan kerusakan pada mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah.

Gejala:

Secara klinis ditandai dengan hiperglikemia puasa, aterosklerotik, mikroangiopati, neuropati.

Etiologi:

Ada bukti yang menunjukkan bahwa etiologi diabetes melitus bermacam-macam. Meskipun berbagai lesi dengan jenis yang berbeda akhirnya akan mengarah pada insufisiensi insulin, tetapi determinan genetik biasanya memegang peranan penting pada mayoritas penderita diabetes melitus. Diabetes melitus tergantung insulin (DMTI) adalah penyakit autoimun yang ditentukan secara genetik dengan gejala-gejala yang pada akhirnya menuju pada proses bertahap perusakan imunologik sel-sel yang memproduksi insulin. Individu yang peka secara genetik tampaknya memberikan respons terhadap kejadian-kejadian pemicu yang diduga berupa infeksi virus, dengan memproduksi antibodi terhadap sel-sel beta, mengakibatkan berkurangnya sekresi insulin yang dirangsang oleh glukosa. 90% sel-sel beta menjadi rusak. Pada DM dengan keadaan yang lebih berat maka sel beta akan rusak semuanya, dimana terjadi insulinopenia. Bukti determinan genetik dari DMTI adalah:

1.      Adanya kaitan dengan tipe-tipe histokompatibilitas (HLA) spesifik yang berkaitan dengan DMTI (DW3 dan DW4) adalah yang memberi kode kepada protein yang berperan penting dalam interaksi monosit-limposit. Protein-protein ini mengatur respons sel T sebagai bagian normal dari respons imun. Jika terjadi kelainan, fungsi limposit T yang terganggu akan berperan penting dalam patogenesis perusakan sel pulau langerhans.

2.      Peningkatan antibodi terhadap pulau langerhans yang ditujukan terhadap komponen antigenik tertentu dari sel beta. Pemicu proses autoimun pada individu yang peka secara genetik dapat berupa infeksi virus coxsackie B4.

Pada pasien diabetes melitus tidak tergantung insulin (DMTTI), penyakitnya mempunyai pola familiar yang kuat. DMTTI ditandai dengan kelainan dalam sekresi insulin maupun terhadap kerja insulin. Pada awalnya tampaknya terdapat resistensi dari sel-sel sasaran terhadap insulin. Insulin mula-mula mengikat dirinya kepada reseptor permukaan sel tertentu, kemudian terjadi reaksi intraseluler yang meningkatkan transpor glukosa menembus membran sel. Pasien ini terdapat kelainan pengikatan insulin dengan reseptor. Ini dapat disebabkan oleh berkurangnya jumlah tempat reseptor yang responsif insulin pada membran sel. Akibatnya terjadi penggabungan abnormal antara komplek reseptor insulin dengan sistem transpor glukosa. Kadar glukosa normal dapat dipertahankan dalam waktu yang cukup lama dengan peningkatan sekresi insulin, tapi pada akhirnya sekresi insulin menurun, dan jumlah insulin yang beredar tidak lagi memadai untuk mempertahankan euglikemia. Pasien 80% mengalami obesitas karena berkaiatan dengan resistensi insulin. Pengurangan berat badan seringkali berkaitan dengan perbaikan dalam sensitifitas insulin dan pemulihan toleransi glukosa.

Klasifikasi DM:

1. Diabetes melitus (DM):

·         Tipe tergantung insulin (DMTI), tipe 1: rentan terhadap ketosis, jenis ini dikenal sebagai tipe juvenile-onset. Dapat timbul pada sembarang usia. Bercirikan dengan kerusakan sel beta yang disebabkan oleh suatu proses autoimun, biasanya mengarah pada defisiensi insulin secara nyata. Serangan biasanya akut, berkembang sepanjang waktu dari beberapa hari hingga berminggu-minggu. Lebih dari 95 % orang yang menderita DM tipe 1 mengalami perkembangan penyakit sebelum umur 25 tahun, dengan akibat yang sama pada kedua jenis kelamin dan peningkatan yang lazim pada populasi orang kulit putih. Riwayat keluarga dari DM tipe 1, enteropati gluten (celiac disease) atau penyakit endokrin lain sering ditemukan. Kebanyakan pasien ini mempunyai ”immune-mediated form” dari DM tipe 1 dengan antibodi islet cell dan seringkali memiliki kesalahan autoimun yang lain seperti Hashimoto’s thyroiditis, Addison’s disesase, vitiligo atau pernicious anemia. Beberapa pasien, biasanya orang Afrika atau Asia asli, tidak mempunyai antibodi tetapi mempunyai presentasi klinis yang sama; karenanya mereka termasuk dalam klasifikasi ini dan penyakitnya disebut ”idiopathic form” dari DM tipe 1.

·         Tipe tak tergantung insulin (DMTTI), tipe 2: tidak rentan terhadap ketosis, diabetes sekunder timbul sehubungan dengan keadaan dan sindrom lain seperti penyakit pankreas, sindrom cushing dan akromegali. dicirikan dengan resistensi insulin pada jaringan perifer dan kurangnya sekresi insulin sel beta. Ini adalah bentuk paling umum DM dan sangat berhubungan dengan riwayat keluarga diabetes, usia tua, obesitas, kurangnya olahraga. Ini lebih umum pada wanita, khususnya wanita dengan riwayat diabetes gestational, dan pada orang kulit hitam, orang Spanyol, dan penduduk asli Amerika. Resistensi insulin dan hiperinsulinemia akhirnya akan membawa pada lemahnya toleransi glukosa. Kerusakan sel beta menjadi sangat parah, selanjutnya menyebabkan intoleransi glukosa dan hiperglikemia. Etiologi DM tipe 2 merupakan multifaktorial dan mungkin atas dasar genetik, tetapi juga karena unsur perilaku.

a)      DMTTI yang tidak mengalami obesitas

b)      DMTTI dengan obesitas.

Tipe DM dengan berbagai etiologi yang diketahui dikelompokkan bersama membentuk suatu klasifikasi yang disebut ”tipe spesifik lain”. Kelompok ini termasuk orang dengan kelemahan fungsi sel beta (tipe diabetes ini dulu disebut MODY atau Maturity-Onset Diabetes in Youth) atau dengan aksi insulin yang lemah; orang dengan penyakit eksokrin pankreas, seperti pancreatitis atau cystic fibrosis; orang dengan disfungsi yang berhubungan dengan endocrinopathies (mis: acromegaly); dan orang dengan difungsi pankreas yang disebabkan oleh obat, zat kimia, atau infeksi.

2. Gangguan toleransi glukosa (GTG): pasien ini mungkin menderita keadaan lain yang mungkin bertanggungjawab atas diabetes insulin. GTG mungkin menunjukkan adanya diabetes dalam stadium dini. Mereka tidak digolongan dalam penderita diabetes tapi digolongkan dengan resiko tinggi terhadap diabetes banding dengan masyarakat umum.
3. Diabetes kehamilan (GDM): intoleransi glukosa yang mulai timbul atau mulai diketahui selama pasien hamil. DM dapat terjadi pada cabang bayi dalam klasifikasinya diidentifikasi dari wanita yang menularkan DM pada bayi. Wanita yang terjangkit diabetes melitus tipe I selama kehamilan dan wanita dengan tanpa diagnosa asimptomatis DM tipe II yang selama kehamilan diklasifikasikan kepada DM gestational. Namun sebagian wanita mempunyai kadar gula normal pada separoh masa kehamilan pertama, yang mengarah ke hiperglykemia. Hiperglykemia diputuskan dalam sebagian wanita setelah persalinan tapi beresiko untuk terjangkitnya DM tipe II. DM terjadi karena peningkatan sekresi berbagai hormon disertai pengaruh metaboliknya terhadap toleransi glukosa, maka kehamilan memang merupakan keadaan diabetogenik. Diabetes kehamilan terjadi apabila dua atau lebih dari nilai berikut ini ditemukan atau dilampaui sesudah pemberian 100 g glukosa oral: puasa 100 mg/100 ml, 1 jam 190 mg/100 ml, 2 jam 165 mg/100 ml, 3 jam 145 ml/100 ml. Pasien ini berisiko tinggi terhadap morbiditas dan mortalitas perinatal dan mempunyai frekuensi kematian janin yang lebih tinggi.

Diagnosa DM ditegakkan pada penderita yang tidak hamil berdasarkan:

1.      Gejala klasik diabetes dan hiperkalemia.

2.      Glukosa plasma puasa sama dengan atau lebih dari 140 mg/100ml pada lebih dari satu kesempatan.

3.      Jika kadar glukosa plasma puasa lebih rendah dari 140 mg/100ml dan nilai selama tes toleransi glukosa oral sama atau lebih besar dari 200 mg/100ml pada menit ke-30, 60, atau 90, dan mencapai 140 sampai 200 mg/100ml pada 2 jam.

Prosedur diagnosis baru untuk DM dan gangguan homeostatis glukosa.

DM positif ditemukan dengan mengikuti lebih dari 2 tes dalam beberapa hari yang berbeda:

            Gejala DM yang ditemukan dengan kadar glukosa darah > 200 mg/dl

                                                            Atau

            Kadar gula darah puasa > 126 mg/dl.

                                                            Atau

            Kadar gula darah 2 jam PP >= 200 mg/dl setelah pemberian beban 75 gram glukosa.

Gangguan homeostatis glukosa:

            Gangguan gula darah puasa: gula darah puasa dari 110 sampai < 126 mg/dl.

                                                            Atau

            Gangguan toleransi glukosa: gula darah 2 jam PP dari 140 sampai < 200 mg/dl.

Normal:

            Kadar gula darah puasa < 110 mg/dl

            Kadar gula darah 2 jam PP < 140 mg/dl.

Pengobatan DM

1. Insulin:

Berupa hormon polipeptida yang awalnya diekstraksi dari pankreas babi maupun sapi, tapi kini telah dapat disintesis dengan teknologi rekombinan DNA menggunakan E. Coli. Susunan asam amino insulin manusia berbeda dengan susunan insulin hewan, maka rekombinan dibuat sesuai dengan insulin manusia sehingga disebut human insulin. Waktu paruh insulin orang normal 5-6 menit dan memanjang pada pasien DM yang membentuk antibodi terhadap insulin. Dimetabolsme pada hati, ginjal, otot, mengalami filtrasi diginjal, kemudian diserap kembali ditubuli. Dosis insulin yang diperlukan untuk menurunkan gula darah dalam bioassay 45 mg%. Sediaan homogen human insulin mengandung 25-30 UI/mg.

Jenis insulin:

·         Insulin kerja singkat (short acting): disebut soluble, regular insulin.

·         Insulin kerja sedang (ntermediate acting)

·         Insulin kerja sedang dengan mula kerja singkat.

·         Insulin kerja lama (long acting).

Umumnya pasien DM memerlukan insulin kerja sedang pada awalnya, kemudian ditambahkan insulin kerja singkat untuk mengatasi hiperglikemia setelah makan. Namun, karena tidak mudah bagi pasien untuk mencampurnya maka tersedia sediaan campuran tetap dari kedua jenis insulin regular dan insulin kerja sedang.

Indikasi: DM tipe I, DM tipe II, DM dengan berat badan yang menurun, DM dengan komplikasi yang akut, DM paska bedah, ketoasidosis dan koma hiperosmolar, DM dengan kehamilan.

Efek samping: hipoglikemia.

Interaksi:

·         Hormon pertumbuhan, hormon adrenal, tiroksin, estrogen, progestin, glukagon melawan efek hipoglikemik insulin.

·         Guanetidin menurunkan kadar gula darah; klorampenikol, tetrasiklin, salisilat, fenilbutazon dapat meningkatkan kadar insulin dalam darah.

2. Antidiabetik oral.

Indikasi: NIDDM ringan sampai sedang yang gagal dikendalikan dengan pengaturan asupan energi dan karbohidrat serta olahraga. Obat ini ditambahkan bila setelah 4-8 minggu upaya diet dan olahraga dilakukan, kadar gula tetap diatas 200 mg %.

A.    Sulfonilurea

Jenisnya: klorpropamid, glikazid, glibenklamid, glipizid, glikuidon, tolbutamid.

Kerja: merangsang sekresi insulin dipankreas sehingga hanya efektif bila sel beta pankreas masih dapat berproduksi.

Peringatan dan kontrindikasi: menyebabkan gemuk, hati-hati pada usia lanjut, gangguan fungsi hati, ginjal, wanita menyusui, porfiria, ketoasidosis, infark miokard, infeksi, koma, trauma.

Interaksi: banyak obat berinteraksi dengan sulfonilurea sehingga resiko terjadinya hipoglikemia meningkat. Penyekat adrenoreseptor beta dapat berinteraksi dengan sulfonilurea sehingga hipoglikemia dapat menjadi berat.

Dosis: dimulai dengan dosis lebih rendah dengan 1 kali pemberian, dosis dinaikkan sesuai dengan respons terhadap obat.

·         Klorpropamid dan glibenklamid yang masa kerjanya panjang dapat diberikan 1 kali sehari sebelum atau bersama sarapan.

·         Gliklazid dan glipizid dosis rendah diberikan 1 kali sebelum atau bersama sarapan, dosis tinggi diberikan dalam dosis terbagi.

·         Glikuidon dosis tinggi diberikan dalam 2-3 kali sehari.

B.     Biguanid

Jenis: metformin HCl

Kerja: menghambat glukoneogenesis dan meningkatkan penggunaan glukosa dijaringan. Obat ini hanya efektif pada insulin endogen.

Indikasi: NIDDM yang gagal dikendalikan dengan diet dan sulfonilurea, terutama pada pasien gemuk.

Kontraindikasi: gangguan fungsi ginjal atau hati, predisposisi asidosis laktat, gagal jantung, infeksi atau trauma berat, dehidrasi, alkoholisme, wanita hamil, wanita menyusui.

Efek samping: mual, muntah, anoreksia, diare yang selintas, asidosis laktik, gangguan penyerapan vitamin B1.

Dosis: 250-500 mg tiap 8 jam atau 850 mg tiap 12 jam bersama/sesudah makan, maksimal 3 g/hari.

C.     Antidiabetik lain.

Jenis: akarbosa.

Kerja: menghambat alfa glukosidase sehingga memperlambat dan menghambat penyerapan karbohidrat.

Indikasi: sebagai tambahan terhadap sulfonilurea atau biguanid pada DM yang tidak dapat dikendalikan dengan obat dan diet.

Peringatan: dapat meningkatkan efek hipoglikemik insulin, bila digunakan dosis tinggi, transaminase hati perlu dimonitor.

Kontraindikasi: anak dibawah 12 tahun, wanita hamil, wanita menyusui, kolitis ulserativa, obstruksi usus, gangguan fungsi ginjal berat, hernia, riwayat bedah abdominal.

Dosis: mulai 50 mg 1 kali sehari dinaikkan hingga 3 kali sehari. Jika diperlukan setelah 6-8 minggu dosis dapat dinaikkan sampai 3 kali 100 mg/hari.

  

Interaksi obat:

1. Obat DM (oral dan insulin)-alkohol (bir, minuman keras, anggur, dll): efek obat diabetes dapat bertambah, akibatnya alkohol dapat mengubah kadar gula darah yang tak terduga, efek samping yang mungkin terjadi adalah penurunan hebat kadar gula darah. Gejala hipoglikemia yang pernah terjadi adalah gelisah, pingsan, lesu, berkeringat, bingung, aritmia jantung.
2. Obat diabetes (oral)-alopurinol: kadar gula darah turun terlalu rendah, gejala hipoglikemia yang terjadi gelisah, pingsan lesu, berkeringat, bingung, aritmia, takikardia, dll.
3. Obat DM (oral)-antikoagulan: dapat meningkatkan kerja kedua obat.
4. Obat DM (oral)-antidepresan: Jika seseorang sudah memiliki resiko yang besar untuk mendapatkan diabetes tipe II, obat-obat antidepresan bisa memicu resiko tersebut berdasarkan hasil penelitian yang baru.

Laporan ini berdasarkan pada analisa dari Diabetes Prevention Program (Program Pencegahan Diabetes), dimana para peneliti melaporkan pada tahun 2002 bahwa semua yang beresiko tinggi untuk mendapatkan diabetes tipe II yang mengalami penurunan badan dan berolahraga bisa mencegah serangan diabetes.

Dalam penelitian yang terbaru, yang telah ditampilkan dalam rapat tahunan American Diabetes Association (ADA) di Washington, D.C., para peneliti melihat efek obat-obat antidepresan pada kecenderungan orang untuk mendapatkan diabetes. Mereka mengevaluasi efeknya dalam 3 kelompok penelitian pada Diabetes Prevention Program: Kelompok pengaruh pola hidup, kelompok placebo, dan kelompok yang diberikan obat diabetes metformin (Glucophage).

Pada kedua kelompok placebo dan pengaruh pola hidup yang menggunakan antidepresan memiliki 2-3 kali resiko yang lebih besar untuk mendapatkan diabetes tipe II daripada kelompok yang diberikan metformin yang menggunakan antidepresan.

Tidak ada seorangpun yang pernah mengetahui apakah penggunaan antidepresan bisa meningkatkan resiko munculnya diabetes.

Selama bertahun-tahun perdebatan apakah depresi menyebabkan diabetes atau vice versa tidak dapat dipecahkan. Ini merupakan penelitian pertama untuk menyelidiki efek antidepresan pada orang yang berisiko tinggi terhadap diabetes tipe II.

Beberapa ahli berpendapat bahwa penggunaan beberapa tipe antidepresan yang dikenal dengan SSRI = Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (seperti Prozac dan Paxil) bisa mengurangi resiko diabetes karena beberapa orang kehilangan berat badan pada penggunaannya. Tetapi banyak ahli menemukan bahwa kehilangan berat badan hanya terjadi segera setelah obat digunakan kemudian berakhir.

Tetapi penggunaan antidepresan apa pun mendorong resiko untuk mendapat diabetes. Tidak masalah apapun antidepresan yang digunakan (trisiklik atau SSRI), resiko untuk mendapat diabetes masih tetap ada pada kelompok placebo atau pengaruh pola hidup.

Penemuan ini tidak menunjukkan sebab dan efek, tetapi hal ini mengindikasikan suatu hubungan antara antidepresan dan peningkatan resiko mendapat diabetes pada orang yang telah beresiko tinggi.

Tetapi hal ini tidak berarti orang diharuskan menghentikan pengobatan dengan antidepresan. Jika orang tersebut beresiko tinggi untuk terkena diabetes, maka ia harus berkonsultasi dengan dokternya. Pastikan ia memonitor kadar glukosa darahnya dengan seksama.

Selama bertahun-tahun para peneliti mencoba untuk menganalisa apa yang lebih dulu timbul, depresi menyebabkan diabetes atau vice versa. Depresi merupakan kondisi yang tidak bisa diacuhkan dan harus diobati.

Sebagai contoh, jika seorang pasien menggunakan antidepresan, dia akan selalu bertanya tentang penambahan berat badan. Jika dia telah mengalami penambahan berat badan, maka akan dipanggil psikiaternya untuk melihat apakah antidepresannya bisa ditukar dengan antidepresan yang tidak menyebabkan penambahan berat badan yang begitu banyak.

Dalam penelitian lain yang ditampilkan pada rapat, para peneliti melaporkan bahwa walaupun diagnosa depresi berhubungan dengan perkembangan diabetes, mereka yang dalam penelitian mempunyai kadar glukosa yang tidak toleran tidak memiliki gejala depresi lebih banyak dari yang lain dengan kadar glukosa normal. Pada penelitian lain sebelumnya, para peneliti melaporkan bahwa depresi bertentangan dengan kemampuan seseorang untuk mengendalikan diabetesnya.

5. Obat DM (oral)-aspirin: efek obat DM dapat bertambah,
6. Obat DM (oral dan insulin)-obat jantung pemblok beta: efek obat diabetes dapat meningkat sehingga kadar gula turun terlalu rendah, sehingga gejala hipoglikemia akan menjadi lebih jelas.
7. Obat DM (oral)- kloramfenikol: efek obat diabetes dapat bertambah, kloramfenikol merupakan antibiotik yang diberikan untuk memerangi infeksi.
8. Obat DM (oral)-klofibrat: efek obat DM bertambah karena klofibrat digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol dan trigliserida darah meningkat.
9. Obat DM (oral)-guanetidin: efek obat diabetes bertambah, karena guanetidin digunakan untuk menurunkan tekanan darah tinggi yang parah.
10. Obat DM – insulin: dapat meningkatkan efek kedua obat.
11. Obat DM-hormon pria: efek obat diabetes dapat bertambah, hormon pria atau steroid digunakan untuk osteoporosis dan untuk beberapa jenis anemia.
12. Obat DM-fenilbutazon: efek obat diabetes bertambah, karena fenilbutazon diberikan untuk kondisi radang akut seperti artritis.
13. Obat yang dapat menurunkan efek obat diabetes melitus: amfetamin (pil pelangsing), diuretika, metilfenidat, pemolin, fenitoin, rifampin, obat tiroid.

Perkembangan penyakit diabetes melitus:

Jumlah kasus yang baru dari diabetes tipe II di antara orang Amerika paruh baya telah meningkat sebanyak 2 kalinya selama 30 tahun terakhir. Para ahli setuju peningkatan jumlah obesitas pada saat yang sama bertanggungjawab terhadap peningkatan kasus diabetes ini.

Pada diabetes tipe 2, tubuh juga tidak memproduksi cukup insulin atau sel tubuh tersebut mengabaikan insulin. Jika tidak diobati, penyakit ini dapat menyebabkan komplikasi seperti penyakit jantung, kebutaan, penyakit saraf, dan kerusakan ginjal.

Pada studi mereka, Fox dan dan rekan-rekannya mengumpulkan data dari 3104 pria dan wanita yang berumur 40-55 tahun yang mengikuti penelitian pada Framingham Offspring. Semua partisipan bebas dari diabetes pada awal penelitian dan mereka mendapatkan pemeriksaan fisik secara rutin selama tahun 1970, 1980, dan 1990. Mereka juga diamati untuk mengikuti jalur diabetes tipe II.

Para peneliti menemukan keanehan perkembangan diabetes tipe II yang mengalami peningkatan sebanyak 40 % dari tahun 1970 sampai 1980, dan meningkat 2 kalinya antara tahun 1970 dan 1990. Data memperlihatkan bahwa pada wanita terjadi peningkatan sebanyak 84 % munculnya diabetes tipe II ini pada tahun 1990 dibandingkan tahun 1970. Pada pria, munculnya diabetes tipe II ini meningkat lebih dari 2 kali lipat pada tahun 1990 dibandingkan tahun 1970.

Penyakit ini hampir secara keseluruhan berasal dari obesitas dan kebiasaan bersantai. Semakin santai seseorang maka dia akan semakin gemuk dan semakin meningkat resistensi insulinnya sehingga meningkat pula resiko mendapatkan diabetes tipe II. Salah satu ahli berpendapat bahwa satu-satunya cara untuk menangani masalah ini adalah dengan melakukan perubahan pola hidup secara total.

Referensi

1. Informatorium Obat Nasional Indonesia, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 2000.

2. Harkness, Richard, Interaksi Obat, diterjemahkan oleh Goeswin Agoes dan Mathilda B. Widianto, Penerbit ITB, Bandung, 1989.

3. Price, A.C. dan W.N. Lorraine, Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit, Edisi 4 , Penerbit Buku Kedokteran, Jakarta, 1997.